保持细胞年轻的秘密可能在于保持细胞核内的一个浓缩结构——核仁的小尺寸，据Weill Cornell Medicine的研究人员表示。这一研究是在酵母中进行的，酵母是一种著名的用于制作面包和啤酒的模式生物，在细胞水平上与人类惊人地相似。该研究于11月25日发表在《Nature Aging》杂志上，可能会导致新的长寿治疗方法，从而延长人类寿命。它还建立了一个死亡计时器，揭示了细胞在死亡前还能存活多久。
随着年龄的增长，人们更容易患上癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等健康状况。“衰老是这些疾病的最大风险因素，”Weill Cornell Medicine病理学和实验室医学教授Jessica Tyler说。“与其分别治疗每种疾病，更好的方法是开发一种疗法或补充剂，通过预防导致这些疾病的潜在分子缺陷来延缓疾病的 onset。”
核仁可能是关键所在。细胞核包含细胞的染色体，而核仁则是核糖体DNA（rDNA）的所在地。核仁隔离了rDNA，后者编码核糖体的RNA部分，核糖体是蛋白质合成机器。由于其重复性，rDNA是基因组中最脆弱的部分之一，受损后更难以维护和修复。如果rDNA的损伤不能准确修复，可能导致染色体重排和细胞死亡。
从酵母到蠕虫再到人类，核仁在衰老过程中会扩大。相反，减少热量摄入等抗衰老策略会导致核仁变小。“减少热量摄入会产生许多不同的效果，没有人确切知道它是如何延长寿命的，”Tyler说。
Tyler和博士后研究员J. Ignacio Gutierrez（论文的第一作者）怀疑保持核仁的小尺寸可以延缓衰老。为了测试这一想法，他们设计了一种人工方法，将酵母细胞核膜周围的rDNA固定住，以便控制何时固定和何时不固定。“我们系统的优点是我们可以将核仁大小与其他所有抗衰老策略的效果隔离开来，”Gutierrez说。
研究人员发现，固定核仁足以使其保持紧凑，小核仁延缓衰老的程度与减少热量摄入相当。有趣的是，核仁在整个生命周期中并不是以相同的速度扩大的。它们在酵母生命的大部分时间里都保持较小，但在达到某个核仁大小阈值后，核仁突然开始迅速增长并扩展到更大的尺寸。细胞在达到这一阈值后平均只能再进行大约五次细胞分裂。
“当我们看到核仁大小并不是线性增加时，我们知道发生了非常重要的事情，”Gutierrez说。超过阈值似乎充当了一个死亡计时器，倒数着细胞生命的最后时刻。
在衰老过程中，DNA会积累损伤，其中一些对细胞来说可能是毁灭性的。在测试中，团队发现大核仁比小核仁的rDNA稳定性更差。此外，当结构较大时，通常被排除在核仁之外的蛋白质和其他因子不再被排除在外。这就像核仁变得渗漏，让进入的分子对脆弱的rDNA造成破坏。“凝聚物的整个目的是分离生物反应以帮助其高效工作，但现在当有其他蛋白质进入核仁时，会导致基因组不稳定，从而触发生命期的结束，”Tyler说。这些蛋白质可能会引起问题，例如染色体重排的累积。
接下来，研究人员计划研究核仁对人类干细胞衰老的影响。干细胞之所以特殊，是因为它们具有替代其他细胞类型的潜力。但最终，干细胞会停止分裂，因此研究人员希望利用该项目获得的知识使它们持续更长时间。“我很高兴我们能够将核仁结构与修复过程联系起来，这种联系可以从酵母保守到人类，”Gutierrez说。
这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助。许多Weill Cornell Medicine的医生和科学家与外部组织保持关系并合作，以促进科学创新并提供专家指导。该机构公开披露这些信息以确保透明度。有关此信息，请参见Jessica Tyler的个人资料。
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