最新研究表明，衰老过程中细胞活动的改变不仅影响整体功能，还会导致大脑中特定分子机制的变化，如免疫激活和结构完整性下降。这些发现有助于揭示受衰老影响最大的大脑区域和细胞。这项研究由美国艾伦脑科学研究所的科学家们进行，并于近期发表在《自然》杂志上。研究人员分析了超过120万个来自年轻和老年小鼠的单细胞转录组，确定了与衰老相关的基因表达变化。
衰老是一个自然过程，伴随着细胞和分子层面的变化，影响整体功能。在大脑中，衰老表现为细胞活动改变、炎症增加和神经发生减少等。先前的研究已经识别了一些跨组织和大脑特异性的衰老标志物。然而，由于大脑的复杂性及其多种细胞类型和功能，具体细胞类型如何贡献于衰老仍不清楚。新兴证据表明，某些区域（如下丘脑的第三脑室）成为衰老相关变化的焦点。最近的单细胞转录组学进展提供了前所未有的细胞多样性见解，使研究人员能够以高分辨率识别变化。
研究发现，下丘脑尤其是第三脑室区域是衰老的中心热点，其中的室管膜细胞、星形胶质细胞和神经元发生了显著的分子变化，这些变化与能量稳态有关。此外，研究还发现了形成新的促炎小胶质细胞簇，这些簇与衰老和增强的免疫信号传导有关，尤其是在皮层下区域。
本研究使用单细胞核糖核酸测序（scRNA-seq）检查了2个月龄（年轻）和18个月龄（老年）小鼠的大脑。研究人员针对16个关键脑区进行了分析，这些脑区涵盖了前脑、中脑和后脑，因其与衰老和年龄相关疾病有关。使用10x Genomics平台，研究人员生成了一个约120万个高质量单细胞转录组的数据集，代表了迄今为止最全面的单细胞数据集之一。此外，还使用荧光激活细胞分选（FACS）技术确保了神经元和其他细胞的无偏采样。
研究发现，衰老导致各种脑细胞类型的基因表达发生显著变化，识别出2,449个具有独特和共同特征的差异表达基因。神经元、胶质细胞和血管细胞表现出不同的基因表达模式，许多差异表达基因与免疫激活、结构完整性和细胞衰老有关。例如，神经元表现出突触信号和结构基因（如Ccnd2）表达减少，而小胶质细胞则表现出炎症标志物（如Ildr2和Ccl4）表达增加。胶质细胞（如星形胶质细胞和少突胶质细胞）表现出支持相关基因表达减少，而在小胶质细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞类型中，免疫相关基因表达更高。
此外，还观察到特定区域的变化，如下丘脑第三脑室附近的室管膜细胞和星形胶质细胞显示出显著的年龄相关变化，包括干扰素反应信号增加和结构维护标记减少。同样，衰老大脑中的少突胶质细胞表现出基因表达模式改变，提示髓鞘完整性受损。血管细胞（特别是内皮细胞）也表现出与主要组织相容性复合体（MHC）抗原呈递相关的基因表达变化，表明血管功能受损。空间分析确认免疫活动增加集中在皮层下区域，特别是中脑和后脑。
研究结果提供了详细的大脑衰老单细胞转录组图谱，揭示了与衰老相关的细胞类型特异性和区域特异性分子变化。这些发现强调了下丘脑作为衰老相关变化的中心，对理解神经退行性疾病有重要意义。关键发现强调了免疫激活、神经元衰退和胶质细胞功能障碍在衰老中的作用。这些见解为探索衰老如何影响大脑功能及其与神经退行性疾病的关系奠定了基础。
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