基因编辑技术迅速发展，为治疗遗传性疾病带来了真正的希望——但仍有改进的空间。来自Mass General Brigham的研究人员在《自然》杂志上发表的一项新研究，介绍了这一领域的重大进展：通过结合可扩展的蛋白质工程和机器学习，提高了基因和细胞疗法的精度、安全性和多功能性。
该研究的核心是一种名为PAMmla的机器学习算法，旨在预测多达6400万种CRISPR-Cas9酶的特性。这一创新为定制用于治疗应用的酶铺平了道路，同时最大限度地减少了脱靶效应。
“我们的研究是大幅扩展有效且安全的CRISPR-Cas9酶库的第一步，”本·克莱因斯特伊弗博士（Ben Kleinstiver, PhD）表示。他是Mass General Brigham的创始成员，也是麻省总医院的研究学者和副研究员。克莱因斯特伊弗指出，该研究展示了使用PAMmla预测的酶在初级人类细胞和小鼠模型中精确编辑致病序列的能力。
CRISPR-Cas9技术允许科学家在基因组的特定位置切割和修改DNA，但传统的Cas9酶常常存在脱靶效应的风险，即对非目标DNA区域进行意外编辑。这不仅影响了治疗的安全性，还限制了可以有效治疗的疾病范围。
PAMmla平台通过预测前间隔邻近基序（PAMs），即Cas9酶必须识别才能进行切割的短DNA序列，解决了这一问题。准确的PAM识别对于确保编辑仅发生在预期位置至关重要。通过大规模预测这些相互作用，PAMmla使研究人员能够设计出具有更高目标精度和降低风险的新Cas9变体。
“这项工作的主要成果之一是创建了这个PAMmla模型，现在研究人员可以利用它来预测针对其特定用途量身定制的酶，”蕾切尔·A·西尔弗斯坦博士候选人（Rachel A. Silverstein, PhD Candidate）表示。她是该研究的主要作者，同时也是NSERC研究生学者和2024年阿尔伯特·J·瑞安研究员。西尔弗斯坦领导的实验测试了PAMmla预测的酶在视网膜色素变性（一种退行性眼病）模型中的表现。这些酶显示出了更高的编辑特异性，验证了这种方法的有效性。
以前尝试Cas9蛋白工程的方法既耗时又有限。PAMmla改变了这一点，提供了一种可扩展且易于访问的酶定制解决方案。研究团队还开发了一个基于网络的工具，使科学家能够在自己的工作中探索和应用PAMmla模型。
这个工具为研究人员提供了大量定制的CRISPR-Cas9酶，极大地扩展了基础研究和治疗开发的可能性。
随着基因编辑技术的成熟，像PAMmla这样的模型代表了关键性的进步，开启了高度靶向且更安全的基因治疗新时代。
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