一项发表在《Nature Aging》上的研究使用了多组学方法来调查人类卵巢衰老的细胞、分子和遗传驱动因素 [1]。
卵巢功能的下降早于其他器官的类似衰退。女性在三十多岁中期到晚期就可能经历生育问题或后代残疾频率增加等症状 [2]。生育相关问题是这些症状的一部分，卵巢功能的下降还会影响其他身体系统的正常运作，导致各种健康问题并影响寿命 [3, 4]。
在这项新研究中，研究人员使用了来自四位年轻（23-29岁）和四位生殖年龄（49-54岁）健康捐赠者的卵巢组织，进行了两种类型的测序：一种提供基因表达谱，另一种提供关于全基因组染色质可及性的信息。
测序数据分析确定了八个代表卵巢所有主要体细胞类型的簇。年轻和老化卵巢中每种细胞类型的比例不同，这表明衰老对卵巢结构有影响。在老化卵巢中，与年轻卵巢相比，研究人员观察到卵巢卵泡成分、颗粒细胞和卵泡膜细胞以及血管和淋巴内皮细胞的数量显著减少。由于卵泡数量随年龄减少，因此这些构建它们的细胞成分数量减少并不令人意外。只有上皮细胞数量在老化卵巢中更高，作者认为这与终生排卵引起的破裂和修复有关。
比较卵巢组织和八种年龄匹配的人类组织中基因表达的变化，结果显示卵巢细胞之间存在高度协调的老化相关转录组变化，而在其他组织的细胞中则不明显。因此，研究人员相信卵巢老化的性质与其他组织不同。
鉴定差异表达基因（DEGs）表明，大多数与老化相关的DEGs变化在细胞类型之间相似且共享；然而，有些是特定于细胞类型的。
路径和卵巢老化特异性基因分析表明，mTOR信号通路是卵巢特异性的，在卵巢老化中起核心作用。这尤其有趣，因为先前的研究表明，mTOR可以延缓小鼠卵巢老化 [5]，并且mTOR对寿命延长具有性别特异性效应，在雌性中更为显著 [6]。
老化会导致许多分子水平的变化。本文的研究人员研究了细胞衰老和细胞通信的变化。老化卵巢组织显示出一种衰老标志物的增加，并表现出一组上调的衰老相关分泌表型（SASP）基因。
另一方面，研究人员通常观察到随着年龄的增长，细胞间通信减少。然而，不同细胞类型之间存在一些差异，上皮细胞与其他所有细胞类型的相互作用越来越多且更加稳健。
研究人员描述了一些对卵泡发育和生长至关重要的途径，这些途径在年轻的颗粒细胞和卵母细胞中较高，但在老化细胞中减少。然而，还有一些与细胞黏附和纤维炎症相关的途径，在大多数老化卵巢细胞类型中显示出更高的通信概率。
研究人员调查了定义细胞身份的主转录因子网络，因为细胞身份丧失是细胞随年龄增长而发生的变化。首先，他们识别了与每种卵巢细胞类型相关的转录因子基序，并比较了年轻和老化细胞中的活性。他们注意到，大多数细胞在卵巢老化期间与身份相关的转录因子基序活性显著降低。例外是上皮细胞，其与身份相关的转录因子活性增加。
进一步证明年龄相关细胞身份丧失的证据来自对前100个细胞类型特异性基因表达的分析。对于年轻的卵巢细胞，这些基因的表达很高，除了平滑肌和上皮细胞。在老化颗粒细胞、免疫细胞和卵泡膜细胞中，细胞类型特异性基因的水平较低，表明细胞身份丧失。
研究人员利用获得的数据构建了不同卵巢细胞类型中人类卵巢老化特有的细胞类型特异性转录因子调控网络。该网络突出了CEBPD蛋白在人类卵巢老化中的重要作用。CEBPD靶基因在多个细胞类型中富集于关键老化过程，包括mTOR信号传导、MAPK信号传导和细胞衰老。
自然绝经年龄（ANM）影响女性生育能力和其他健康方面。多项全基因组关联研究（GWAS）强调了遗传学在决定ANM中的重要性，几乎所有与ANM相关的基因组位置（基因组位点）都位于非编码区域，与细胞类型特异性基因调控相关。
研究人员旨在更好地理解与ANM相关的基因变异与卵巢老化之间的关系。他们使用了先前研究的数据来识别与ANM相关的变异，并将其与本研究中识别的假定增强子和启动子进行比较。搜索调控元件再次指出了mTOR信号传导和DNA损伤反应的参与。
研究人员更深入地研究了后者之一，即位于HELB基因的假定启动子中的一个遗传变异，该变异与延迟ANM相关。HELB编码DNA解旋酶B，是同源重组的负调节因子。研究人员识别了一个可能减少转录因子与HELB启动子结合活性的遗传变异，这可能影响其表达。这可能影响基因组维护并延迟ANM。
深入的功能分析，使用分化为卵巢细胞类型的人类干细胞，证实了一个与晚ANM相关的HELB调控遗传变异减少了HELB基因表达。
进一步的GWAS分析使作者能够识别与ANM相关的候选基因调控变异及其假定的目标基因，并将列表缩小到卵巢组织特异性命中。该列表可以为未来研究影响人类卵巢老化的非编码变异提供参考。
这项研究的作者创建了可用于进一步了解女性卵巢老化的资源。他们的分析已经指出了一些关键观察结果，例如上游因子（如CEBPD）和下游效应器（如mTOR信号传导）对卵巢老化的影响。mTOR的重要性及其在卵巢老化中的作用可能是开发未来疗法以减缓卵巢老化的潜在目标。然而，要实现这一目标，需要更深入的分子过程机制理解。
此外，尽管这项研究带来了有价值的工具，但未来的研究应包括更大样本量，涵盖不同年龄段和生殖生命阶段的女性。月经周期的不同阶段也应被视为变量。
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