当谈到癌症时，衰老是一把双刃剑，研究人员越来越认识到这一点。年龄被认为是癌症最重要的风险因素，因为基因突变会在数年甚至数十年中逐渐累积，最终导致癌症的发展。
然而，现在来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）及其合作者的一项研究提供了新的证据，表明高龄也可以保护人们免受癌症侵害。该研究在肺癌小鼠模型中进行，于12月4日发表在《自然》杂志上。
“我们知道，随着年龄的增长，人们更容易患癌症，”研究第一作者、MSK斯隆凯特琳研究所博士后研究员庄雪倩（Xueqian Zhuang）博士说。“但关于衰老如何实际上改变癌症生物学，仍有很多未知之处。”
庄博士指出，大多数人在70岁左右被诊断出肺癌，但一旦达到80或85岁，发病率开始下降。“我们的研究有助于解释这一现象，”她补充道。“衰老细胞失去了自我更新的能力，因此也失去了癌细胞失控生长的能力。”
总体而言，研究结果有两个关键含义：首先，它们指出了铁在衰老细胞再生能力中被低估的作用，这表明针对铁代谢的疗法可能在年轻人中比老年人更有效。其次，它们强调了早期干预和预防措施的重要性，特别是在大多数癌症启动的时间窗口内。
为了研究为什么癌症发病率在早期老年阶段达到高峰，然后又开始下降，MSK研究团队研究了一种经过基因改造的小鼠模型，这种模型模拟了肺腺癌，这是一种常见的肺癌，约占全球所有癌症死亡的7%。
一个挑战在于，小鼠需要两年时间才能达到相当于人类65-70岁的年龄，这使得实验变得漫长且资源密集。但对于MSK的研究人员来说，这些努力是值得的。
科学家们发现，随着小鼠年龄的增长，它们会产生更多的NUPR1蛋白。更多的NUPR1使肺部细胞的功能表现得像缺铁一样。“实际上，老年小鼠的细胞中铁含量更高，但由于我们尚未完全理解的原因，它们的功能表现得像缺铁一样，”庄博士说。
由于老年小鼠的细胞功能表现得像缺铁，它们失去了一些再生能力。由于再生能力直接与癌症的发生相关，老年小鼠产生的肿瘤远少于年轻小鼠。
有趣的是，通过给老年小鼠补充铁或减少其细胞中的NUPR1量，可以逆转这种效应。“我们认为这一发现可能具有立即帮助人们的潜力，”资深研究作者图马斯·塔梅拉（Tuomas Tammela）博士说。“目前，数百万人，尤其是在COVID-19大流行之后，因感染或其他原因导致肺功能不全。我们在小鼠实验中发现，补充铁可以帮助肺部再生，而且我们有非常好的方法将药物直接输送到肺部，例如哮喘吸入器。”
然而，这种双刃剑的性质也在此处显现出来。通过恢复肺部细胞的再生能力，也会增加组织发展癌症的能力，研究表明。“因此，这种治疗方法可能不适合那些癌症风险较高的患者，”他补充道。
研究团队的发现对基于铁诱导的细胞死亡（称为铁死亡）的疗法也有重要影响。铁死亡是在2012年发现的，目前有许多铁死亡诱导的小分子化合物以及之前获得FDA批准的药物正在研究其杀死癌细胞的潜力。
研究人员发现，老年细胞对铁死亡的抵抗力远大于年轻细胞，因为它们的功能表现得像缺铁一样。这意味着针对铁死亡的治疗在老年患者中可能不如在年轻患者中有效。
“我们在探索所有这些铁生物学时发现，铁死亡确实具有抑制肿瘤的作用，正如所有人所怀疑的那样，但在年轻动物中更为显著，”塔梅拉博士说。
庄博士补充道：“对我们来说，这说明随着细胞生物学的变化，药物敏感性也随之变化。因此，医生在临床试验中可能需要特别注意观察老年和年轻患者的反应。”
对于塔梅拉博士来说，这项研究最终有一个更大的启示。“我们的数据表明，在预防癌症方面，发生在我们年轻时的事件可能比发生在后来的事件更加危险。因此，防止年轻人吸烟、晒黑或接触其他明显的致癌物质可能比我们想象的更重要。”
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