科学家们找到了一种令人惊讶的新方法，可以显著提高某些抗癌药物的效果——通过帮助它们更容易进入细胞。
这些被称为PROTACs的药物通常太大，无法自行进入细胞。但研究人员发现，通过一种名为CD36的天然细胞蛋白引导这些药物进入细胞，可以将药物输送量提高到原来的22倍，从而使治疗效果大大增强。在实验室和动物研究中，这种技巧导致了更强的肿瘤抑制作用，而不会损害药物的稳定性。这一发现可能会让许多被认为太大而无法发挥作用的有前景的药物重新焕发活力，并改变未来治疗方法的设计。
一项新的科学突破可能通过帮助某些药物更有效地进入细胞，从而带来更有效的癌症治疗方法。
来自杜克大学、德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心和阿肯色大学的研究人员开发了一种方法，以提高一类有前途的癌症疗法——PROTACs的吸收。这些药物显示出潜力，但由于其体积庞大，往往难以到达细胞内的目标。
研究小组发现，一种天然存在的蛋白质CD36可以用来将这些大分子运输到细胞内。通过修改药物以利用这条途径，他们能够将7.7到22.3倍更多的药物输送到癌细胞中——根据今天（4月17日）发表在《细胞》杂志上的研究，这使得治疗效果提高了23倍。
在小鼠模型中，这种方法导致了更强的肿瘤抑制作用，而没有影响药物的稳定性和溶解性。
这种称为化学内吞药物化学（CEMC）的策略利用了细胞“吞噬”分子的自然过程，即内吞作用。这可能会改变未来的药物设计，特别是对于那些曾经被认为太大的药物。
“这一发现很重要，因为它可以挽救许多由于吸收不良而被认为是不可用的药物，并将其转化为临床有用的疾病治疗方法，”该研究的作者Hui-Kuan Lin博士说，他是杜克大学医学院病理学系的癌症生物学研究员和教授。
大多数药物开发都集中在调整分子以改善其通过细胞膜被动扩散的能力上。但新策略采取了不同的路径：利用细胞表面受体如CD36主动将药物带入细胞。CD36是一种在微生物群落、皮肤、肺、眼睛甚至一些脑细胞表面大量存在的蛋白质。
这种策略对一类复杂的大型药物尤其成功，例如bRo5分子，如PROTACs，这是一种靶向癌症疗法，可以在细胞中分解蛋白质。
这些分子通常很难进入细胞，因为它们非常大——超过500道尔顿（Da）。直到现在，还不清楚它们是如何进入细胞的。在这项研究中，测试的PROTAC药物超过了1,000 Da，按照制药标准来说是非常巨大的。
但经过修饰的PROTACs不仅更有效地进入细胞，还表现出更强的抗肿瘤能力，同时保持其稳定性和溶解性——这是有效药物的两个关键因素。
通过这样做，该策略克服了药物开发中的“规则5”障碍，该规则认为大于500 Da的药物通常是无效的，因为它们难以进入细胞。
“这在研究领域完全出乎意料，”该研究的作者Hong-yu Li博士说，他是德克萨斯大学圣安东尼奥分校药理学系的药物化学和化学生物学教授。
“几十年来，人们一直认为这么大的分子不能有效穿过膜，因为化学化合物的内吞细胞摄取是未知的，”Li说。“通过化学和生物学，我们确定了CD36作为摄取蛋白质，并优化了更好地与CD36结合的药物，以更有效地将这些药物内化并达到目标蛋白质。”
这项研究结果由每个参与团队独立验证，包括由Zhiqiang Qin博士领导的实验室工作，他是阿肯色大学医学科学学院病理学副教授。
在这些策略可以在癌症治疗中用于患者之前，还需要进行进一步的测试和临床试验评估。
传统的癌症药物，如激酶抑制剂，旨在阻断靶标蛋白质的酶活性——基本上，它们阻止蛋白质执行一个特定的工作。但它们并不会消除蛋白质本身。
然而，许多蛋白质除了其酶活性外还有其他功能，这些功能仍然可以帮助癌症生长和扩散。这意味着药物并没有完全阻止癌症，随着时间的推移，癌症可能会对药物产生耐药性。
“由于PROTACs降解其靶标蛋白质及其活性，预计在未来可以实现更强的效果，并减少耐药性的可能性，”Lin说，他也是杜克大学癌症生物学和药理学教授。
PROTACs正在开发用于治疗癌症、帕金森病等神经退行性疾病以及其他需要消除有害蛋白质的疾病。目前有八种口服PROTAC药物正在进行临床试验——包括最近的一项三期试验，探索一种作为一线疗法分解乳腺癌肿瘤中雌激素受体的药物。
但新的药物设计不仅仅局限于癌症治疗。研究人员表示，这些发现表明，许多其他大型和复杂的药物也可以使用相同的方法进行改进。
参考文献：“CD-36介导的蛋白水解靶向嵌合体的内吞作用”，2025年4月17日，《细胞》。
DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.036
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