一种新型的人工智能（AI）工具揭示了疾病相关蛋白质如何错误折叠成有害结构，这是理解阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的关键进展。
这项研究由常平实验室的陈明辰和莱斯大学的彼得·沃利内斯领导，引入了一种新的计算方法——RibbonFold，该方法能够预测在患有神经系统衰退的患者大脑中积累的长而扭曲的淀粉样纤维结构。
该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。
RibbonFold特别适用于处理错误折叠蛋白质的复杂和多变结构，而不是功能性蛋白质。
“我们展示了如何通过结合对淀粉样纤维能量景观的物理理解来约束AI折叠代码，从而预测其结构，”理论生物物理学中心联合主任、科学教授彼得·沃利内斯说。“RibbonFold在预测这些结构方面优于其他基于AI的预测工具，如AlphaFold，后者仅训练用于预测正确折叠的球状蛋白质结构。”
RibbonFold建立在最近的AI驱动蛋白质结构预测技术的基础上。与仅训练于良好行为的球状蛋白质的工具（如AlphaFold2或AlphaFold3）不同，RibbonFold包括适合捕捉淀粉样纤维带状特征的约束条件。研究人员使用现有的淀粉样纤维结构数据对该模型进行了训练，然后针对特意排除在训练之外的其他已知纤维结构进行了验证。
他们的结果显示，RibbonFold在这一专门领域中优于现有的AI工具，并揭示了之前被忽视的淀粉样蛋白形成和演变的细微差别。重要的是，它表明纤维可能从一种结构形式开始，但随着时间的推移可能会转变为更不溶的形式，从而促进疾病的进展。
“错误折叠的蛋白质可以采取许多不同的结构，”沃利内斯说。“我们的方法表明，稳定的多态体最终会因为比其他形式更不溶而占据优势，这解释了症状的晚发性。这一想法可能会改变研究人员对待神经退行性疾病治疗的方式。”
RibbonFold在预测淀粉样多态体方面的成功可能标志着科学家们应对神经退行性疾病方式的一个转折点。
提供一种可扩展且准确的方法来分析有害蛋白质聚集体的结构，RibbonFold为药物开发开辟了新的可能性。制药研究人员现在可以更精确地针对最具疾病相关性的纤维结构进行药物设计。
“这项工作不仅解释了一个长期存在的问题，还为我们提供了系统研究和干预生命中最具有破坏性过程之一的工具，”研究的共同通讯作者陈明辰说。
除了医学领域，这些发现还为蛋白质自组装提供了见解，可能影响合成生物材料。此外，该研究解决了结构生物学中的一个关键谜题：为什么相同的蛋白质可以折叠成多种致病形式。
“有效预测淀粉样多态体的能力可能指导未来防止有害蛋白质聚集的突破，这是解决世界上一些最紧迫的神经退行性挑战的关键一步，”沃利内斯说。
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