衰老是一个复杂的生物过程，受多种生物学途径的影响，其中之一是营养感应的调节。《衰老标志》框架将失调的营养感应确定为衰老的关键因素之一。四种主要的营养感应途径调节代谢并影响衰老：胰岛素和胰岛素样生长因子（IIS）途径、雷帕霉素的机械靶标（mTOR）、sirtuins和AMP激活的蛋白激酶（AMPK）。这些途径被称为“营养感应”途径，因为它们的活性受营养可用性的影响。这些途径的失调可能导致代谢失衡并加速衰老。
IIS途径是生长、代谢和衰老的重要调节者，整合了胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的信号。IGF-1是一种结构上类似于胰岛素的激素，主要参与生长和发育。它与下丘脑细胞表面的IGF-1受体结合，启动影响细胞增殖和代谢的信号级联。胰岛素和IGF-1都是葡萄糖稳态的关键贡献者，也是IIS途径的核心组成部分。
各种模式生物的研究表明，IIS途径活动的减少可以延长寿命。在蠕虫（Caenorhabditis elegans）中，减少IIS信号的突变导致显著的寿命延长。DAF-2受体（相当于胰岛素/IGF-1受体）活性的降低导致DAF-16转录因子（哺乳动物FOXO的同源物）的激活，促进参与应激抵抗和长寿的基因表达。同样，在果蝇（Drosophila melanogaster）中，减少IIS信号激活dFOXO，增强应激反应机制并延长寿命。具有减少IIS途径组分（如胰岛素受体底物（IRS）蛋白和IGF-1受体半合子不足）突变的小鼠表现出更长的寿命和改善的代谢状况。
IIS的减弱导致AKT激酶的激活减少，从而减少FOXO转录因子的磷酸化。未磷酸化的FOXO转移到细胞核，激活与DNA修复、抗氧化防御和细胞应激反应相关的基因。FOXO因子的激活增强了机体应对氧化应激和其他与年龄相关损伤的能力，有助于增加寿命和健康寿命。
虽然减少IIS活性可以促进长寿，但IGF-1在维持健康寿命方面至关重要。它刺激蛋白质合成和肌肉生长，这对于维持肌肉质量和力量至关重要。适当的IGF-1水平有助于预防老年人的肌少症。IGF-1还支持神经元的生存和功能，可能减轻与年龄相关的认知衰退。然而，高水平的IGF-1可以增强细胞增殖并抑制细胞凋亡，这些过程虽然对生长和修复有益，但可能会因不受控制的细胞分裂而增加癌症发展的风险。高水平的循环IGF-1与前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌等某些癌症的高风险相关。
IIS活性与衰老之间的关系复杂且依赖于上下文。与预期的高IIS活性加速衰老相反，研究表明，老年生物体中的IIS活性通常下降。这种下降可能有助于与年龄相关的代谢障碍和再生能力的下降。随着年龄的增长，IIS活性的下降可能是由于激素产生和受体敏感性的改变，而不是促进长寿的适应性机制。
终生或早期减少IIS活性可以激活保护性应激反应途径，增强寿命。然而，老年生物体突然减弱IIS可能无法提供同样的好处，并可能损害葡萄糖代谢和组织修复等重要功能。对于老年人而言，IGF-1补充剂可以通过增强肌肉质量、骨密度和认知功能来改善健康寿命。但由于潜在的癌症风险增加以及IIS与其他代谢途径的复杂相互作用，补充剂必须谨慎使用。
IGF-1对人类衰老和寿命的影响仍在研究中。患有拉龙综合征的人在生长激素受体上有突变，导致低IGF-1水平。他们表现出矮小身材，并报告癌症和糖尿病的发生率较低。尽管某些疾病的发病率较低，但目前没有明确证据表明拉龙综合征患者比一般人群寿命更长。
研究发现，百岁老人中存在IGF-1受体基因的变异，这表明IIS的改变可能有助于异常的长寿。然而，长寿受遗传、环境和生活方式因素的影响，很难将延长寿命完全归因于IIS途径的改变。饮食、体育活动和共病条件等因素影响IGF-1水平，使评估其对衰老的影响复杂化。研究结果不一，需要更多研究来阐明IGF-1在人类长寿中的作用。
IIS调节的不同效果可以通过考虑其改变的时间和上下文来理解。在整个生命或早期减少IIS活性可以激活保护性应激反应途径，增强DNA修复机制并促进长寿。激活FOXO转录因子导致与应激抵抗和代谢稳态相关的基因表达。另一方面，晚年突然减少IIS活性可能不足以让保护机制发挥作用。老化组织可能适应能力减弱。老年人的IIS活性降低可能加剧胰岛素抵抗、组织修复减少和虚弱等问题。
IGF-1在人类衰老和寿命中的作用仍然是一个活跃的研究领域，存在矛盾的证据。患有拉龙综合征的人在生长激素受体上有突变，导致低IGF-1水平。他们表现出较低的癌症和糖尿病发生率；然而，目前没有明确证据表明他们的寿命比一般人群更长。一些研究发现，特定人群中IGF-1信号传导减少与长寿有关，例如女性九旬老人和百岁老人。这些发现应谨慎对待，因为可能存在混杂因素。
关于IGF-1和人类寿命的研究结果不一致，原因是营养、生活方式和遗传多样性等变量。IGF-1水平受多种因素影响，难以建立IGF-1活性与寿命之间的直接因果关系。
mTOR是细胞生长、代谢和衰老的中心调节器。它形成两个不同的复合体，mTORC1和mTORC2，响应氨基酸等营养物质的可用性。mTOR作为激酶，通过磷酸化目标蛋白来调节蛋白质合成、自噬和脂质代谢。
mTORC1通过激活核糖体蛋白S6激酶（S6K）和抑制真核翻译起始因子4E结合蛋白（4E-BP1）来促进蛋白质合成。通过刺激合成代谢途径，mTOR支持细胞生长和增殖，类似于IIS途径。mTORC1活性在氨基酸丰富的情况下上调，将营养可用性与生长信号联系起来。
减少mTOR信号已被证明可以延长各种模式生物的寿命。在酵母、蠕虫和果蝇中，基因或药理学抑制mTOR通过增强应激抵抗和自噬延长寿命。用mTOR抑制剂雷帕霉素治疗可增加小鼠的寿命并改善健康指标。mTORC1活性的降低导致自噬诱导，允许去除受损的蛋白质和细胞器。低mTOR信号增强细胞应激反应，有助于长寿。
研究表明，老年小鼠的下丘脑中mTOR活性增加，导致与年龄相关的代谢失调和肥胖。衰老过程中mTOR信号的升高可能导致胰岛素抵抗和代谢稳态受损。雷帕霉素治疗可减少老年小鼠的mTOR活性，改善代谢参数并延长寿命。然而，慢性抑制mTOR可能有不良影响，如伤口愈合受损、葡萄糖耐受不良和生殖问题。
虽然减少mTOR活性可以产生抗衰老效果，但过低的mTOR信号可能是有害的。mTOR在组织修复期间的细胞增殖中起关键作用，过度抑制可能导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。长期抑制mTOR可在动物模型中引起睾丸退化。mTOR抑制的好处取决于干预的程度和时机。必须仔细调节以最大化益处并最小化风险。
IIS途径和mTOR都是调节代谢、生长和衰老的重要组成部分。这些途径的减弱可以通过增强应激抵抗、自噬和代谢调节来促进模式生物的长寿。然而，这种关系是微妙的，调节必须考虑时间、剂量和个人生理背景，以避免不良影响。了解IIS和mTOR途径的复杂性为开发促进健康衰老的靶向干预提供了有价值的见解。
Sirtuins是一类蛋白质，作为NAD依赖的去乙酰化酶和ADP-核糖基转移酶，对调节细胞代谢、基因组稳定性和衰老过程起着重要作用。在哺乳动物中，有七种sirtuin蛋白（SIRT1至SIRT7），每种蛋白定位于不同的细胞区室，参与各种生物学功能。
Sirtuins从组蛋白蛋白上的赖氨酸残基上去除乙酰基，导致染色质结构更加紧密，改变基因表达。通过调节组蛋白乙酰化，sirtuins影响DNA对转录机制的可及性，从而根据细胞代谢状态调节基因表达。它们还去乙酰化参与代谢、应激反应和DNA修复的各种非组蛋白，影响其活性和稳定性。
Sirtuins需要NAD+才能发挥去乙酰化酶活性，将其功能与细胞的代谢状态联系起来。在低能量可用性期间，NAD+水平较高，激活sirtuins。在热量限制或禁食期间，NAD+水平的增加增强sirtuin活性，促进支持细胞在能量应激下生存的适应性。
SIRT1调节涉及应激抵抗、炎症和代谢的途径。它去乙酰化关键转录因子如PGC-1α、FOXO和NF-κB。在小鼠中过表达SIRT1可以改善代谢功能并减少与年龄相关的疾病，但不会显著延长寿命。SIRT1激活通过去乙酰化PGC-1α促进线粒体功能，提高能量效率。通过去乙酰化FOXO转录因子，SIRT1增强抗氧化防御和DNA修复机制。
SIRT6在小鼠中过表达时，尤其是在雄性中，可以延长寿命。它参与DNA修复和端粒完整性的维持，这对于防止与年龄相关的基因组不稳定性至关重要。SIRT6通过调节参与糖酵解和脂肪酸氧化的基因影响葡萄糖和脂质代谢。
SIRT3主要位于线粒体中，调节线粒体蛋白的乙酰化状态。通过去乙酰化和激活超氧化物歧化酶2（SOD2）等抗氧化酶，SIRT3减少活性氧（ROS）。SIRT3的过表达通过改善线粒体功能增强老化造血干细胞的再生能力。
在低等生物如酵母和蠕虫中，SIR2的过表达已被证明通过增强基因组稳定性和应激抵抗来延长寿命。然而，SIR2过表达的效果可能因环境条件和遗传背景而异。
在哺乳动物中，sirtuin激活通常可以改善健康寿命，减少与年龄相关的疾病，但不一定延长总体寿命。不同物种之间代谢和生理的差异使得从模式生物到人类的sirtuin效应难以推广。像白藜芦醇这样的化合物可以激活sirtuin，显示出前景，但在不同模型中的功效各异。
AMPK是中央能量传感器，维持细胞能量稳态。当AMP和ADP水平相对于ATP增加时，表示低能量状态，AMPK被激活。
AMP或ADP与AMPK的γ亚基结合，诱导构象变化，促进其激活。AMPK还可以在能量应激下通过上游激酶如肝激酶B1（LKB1）在特定苏氨酸残基（Thr172）处的磷酸化而被激活。AMPK刺激生成ATP的分解代谢途径，如葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。它通过磷酸化关键酶和调节蛋白来抑制消耗能量的过程，如脂质和蛋白质的形成以及糖异生。
AMPK在诸如_C. elegans_和_Drosophila_等生物体中通过增强应激抵抗和代谢效率来延长寿命。AMPK激活促进自噬，有助于清除受损的细胞器和蛋白质。它改善线粒体功能，减少与衰老相关的氧化损伤。药理学激活AMPK，如用二甲双胍，间接通过抑制线粒体复合体I增加AMP水平。在动物模型中，二甲双胍延长寿命并延缓与年龄相关的疾病的发生。
AICAR，一种直接激活AMPK的AMP类似物，对代谢紊乱具有保护作用。热量限制增加AMP/ATP比率，激活AMPK，模拟低能量状态下的效果。AMPK激活可以增加NAD+水平，增强sirtuin活性，促进协调的代谢反应。
AMPK信号受损与胰岛素敏感性和葡萄糖摄取的下降有关。AMPK活性的降低增加脂质合成和储存，导致肥胖。AMPK活性降低导致抗氧化防御减少，增加氧化损伤。AMPK负调节炎症信号通路，其减少可能加剧与年龄相关的炎症。
AMPK可以增强NAD+合成，激活sirtuins。sirtuins可以去乙酰化和激活LKB1，进一步激活AMPK。这种相互作用确保对能量应激的协调响应，促进分解代谢过程并抑制合成代谢途径。AMPK通过磷酸化和激活结节性硬化症复合体2（TSC2）和raptor，抑制mTORC1活性。通过抑制mTORC1，AMPK促进自噬，有助于细胞维护和长寿。
sirtuins和AMPK是细胞营养感应网络的重要组成部分，调节代谢、应激反应和衰老。在低能量条件下激活它们可以促进适应性反应，增强健康寿命，并在某些情况下延长模式生物的寿命。了解这些途径的机制作用为针对与年龄相关疾病的治疗靶点和促进健康衰老的干预措施提供了见解。
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