来自南加州大学凯克医学院（Keck School of Medicine of USC）的一组研究人员解开了一个细胞通路的细节，该通路触发细胞炎症和老化，并与阿尔茨海默病有关，尤其是那些携带APOE4遗传风险的人群。他们还找到了一种方法使细胞恢复到健康状态，揭示了一种新的潜在治疗方法。这项研究历时十年，主要集中在一种名为ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）的蛋白质上，最近发表在《分子神经退化》（Molecular Neurodegeneration）杂志上。
过去的研究发现，脑内高密度脂蛋白胆固醇（“好胆固醇”）的缺乏会增加患阿尔茨海默病的风险。这种风险与ABCA1的问题有关，当ABCA1正常工作时会产生HDL。但要解决这些问题，必须理解其确切的生物学机制——这些细节长期以来一直困扰着研究人员，他们面临着一个明显的悖论。在受阿尔茨海默病影响的大脑中，ABCA1分子增加了，但其活性却降低了。
“这提出了一个难题。脑内的HDL减少了，但制造它的蛋白质却增加了。显然的问题是：这种蛋白质是否如预期般工作？我们深入细胞内部，试图找出发生了什么。”该研究的通讯作者、医学和神经学教授、凯克医学院个性化脑健康中心主任侯赛因·亚辛博士（Hussein Yassine, MD）说。
由研究助理王少伟博士（Shaowei Wang, MD）领导，并部分由美国国立卫生研究院资助的研究人员使用了一系列方法来确定大脑细胞内部发生的过程。他们发现，在受阿尔茨海默病影响或携带APOE4基因而面临更高患病风险的人群中，ABCA1增加了，但却被困在一个通常负责清除废物的细胞部分中。这一变化与一种被称为氧化甾醇（oxysterol）的修饰形式胆固醇的增加有关。在动物模型和人类干细胞中降低氧化甾醇水平，释放了被困的ABCA1，并恢复了通路的健康状态。
降低氧化甾醇可能是预防或治疗阿尔茨海默病早期阶段的新方法，亚辛表示。过去的临床试验试图通过增加ABCA1来提高HDL，但都失败了——这项研究终于解释了原因。如果不释放被困的ABCA1，通路就无法正常运作。
“这为我们提供了一个新的药物靶点，除了降低淀粉样蛋白或tau蛋白之外，我们需要处理疾病进展早期的核心问题。”亚辛博士说。
研究人员首先分析了ABCA1通路，包括阿尔茨海默病小鼠模型和死后人类脑组织样本。他们观察到ABCA1被困在溶酶体中，溶酶体是负责分解和清除废物的细胞结构。
为了找出原因，他们进行了一系列探索实验，包括蛋白质组学和脂质组学，这些技术深入研究了蛋白质和脂质，寻找可能解释ABCA1问题的其他分子变化。在南加州大学阿尔弗雷德·E·曼恩药学院和药学科学学院研究人员的支持下，他们还测量了许多形式的胆固醇水平。这些分析揭示了一种氧化形式的胆固醇——氧化甾醇在细胞内积累。
研究人员推测，氧化甾醇水平升高导致ABCA1被困在溶酶体中。这阻止了ABCA1产生健康的HDL胆固醇，还引发了炎症和细胞衰老，这是衰老和阿尔茨海默病中常见的细胞停止复制的状态。
这些发现表明，降低氧化甾醇水平可以帮助恢复ABCA1通路的正常状态。在小鼠中，研究人员使用一种名为环糊精（cyclodextrin）的药物降低氧化甾醇，释放了被困的ABCA1，减少了细胞衰老和神经炎症。他们在从人类干细胞培养的大脑细胞中重复了类似的实验，再次发现环糊精降低了氧化甾醇水平并减少了炎症。
研究人员表示，这项研究提供了一种可能的解释，说明阿尔茨海默病早期的变化，这些变化可能发生在标志性淀粉样斑块和tau缠结形成之前。
“这与我们目前对阿尔茨海默病的了解非常吻合。”亚辛说，“如果我们停下来思考为什么淀粉样蛋白和tau蛋白会积累，很可能是因为关键的废物回收系统无法正常工作。”
在阿尔茨海默病早期阶段或处于高风险人群中的药物可以降低氧化甾醇，这可能有助于防止疾病进一步发展，他说。
王少伟、亚辛及其同事还在研究一种称为胞浆磷脂酶A2（CPLA2）的细胞酶的作用。类似于ABCA1通路，CPLA2的问题也导致氧化，随后引发大脑中的炎症。抑制CPLA2可能会提供另一种预防或治疗阿尔茨海默病的方法。
“了解驱动这些氧化过程的因素可能是阿尔茨海默病研究人员的下一个前沿。”亚辛说。
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