DNA修复蛋白就像身体的编辑，不断寻找并修复我们遗传密码中的损伤。长期以来，科学家们一直在努力理解癌细胞如何劫持一种名为聚合酶θ（Pol-θ）的蛋白质以维持其生存。但斯克里普斯研究所的科学家们现在已经捕捉到了Pol-θ在行动中的第一张详细图像，揭示了导致多种癌症的分子过程。
这项研究于2025年2月28日发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，阐明了当Pol-θ结合断裂的DNA链时，它会经历一个重大的结构重组。通过揭示Pol-θ与DNA结合的结构——即其活性状态——该研究为设计更有效的抗癌药物提供了蓝图。
“我们现在对Pol-θ的工作方式有了更清晰的认识，这将使我们能够更精确地阻断其活性。”斯克里普斯研究所教授、资深作者加布里埃尔·兰德说。
从技术上讲，Pol-θ是一种酶——一种加速化学反应的蛋白质，包括那些与细胞修复相关的反应。DNA损伤是细胞面临的持续问题，每天在我们的身体中发生数百万次。细胞通常使用高度准确的机制来修复这些断裂，但某些癌症——特别是由BRCA1或BRCA2突变引起的乳腺癌和卵巢癌——缺乏这种功能。相反，它们依赖于一种更容易出错的方法，这种方法由Pol-θ控制。
“Pol-θ是一个重要的靶点，许多制药公司认为它是治疗具有缺陷DNA修复途径的癌症的一种有前景的方法。”兰德实验室的前博士后研究员、第一作者克里斯托弗·泽里奥补充道。
尽管之前的研究已经绘制了部分Pol-θ的结构，但该酶与DNA的相互作用尚未完全理解。
“缺少的是Pol-θ如何实际与DNA结合，这对于药物开发至关重要。”泽里奥说。
先前的研究表明，Pol-θ存在两种形式：四聚体（四个酶分子）和二聚体（两个酶分子）。但为什么以及如何在这些形式之间转换尚不清楚。
在这项研究之前，Pol-θ的结构仅在其非活性状态下被捕获，留下了关于该酶如何与DNA相互作用的重大知识空白。这就像试图确定蜜蜂如何获取花蜜，而你所见过的只是闭合的花朵。
“你知道这种相互作用一定会发生，但在看到它之前，机制仍然是个谜。”兰德解释说。
利用低温电子显微镜和生化实验，研究团队在捕捉Pol-θ修复DNA的过程中发现了一个令人惊讶的现象：每当Pol-θ结合断裂的DNA链时，它始终会从四聚体转变为一种从未见过的二聚体构型。
一旦进入活性状态，Pol-θ使用两步法修复DNA：首先，酶会在断裂的DNA链上寻找称为“微同源序列”的小匹配序列。一旦找到匹配序列，Pol-θ就会将断裂的DNA链固定在一起，以便它们可以被缝合在一起——而不需要额外的能量。大多数酶需要能量才能发挥作用，但Pol-θ依靠匹配DNA序列之间的自然吸引力，使它们自行卡入到位。
“如果我们能阻断这一过程，可以使依赖Pol-θ的癌症对治疗更加敏感。”泽里奥说。
重要的是，健康细胞中Pol-θ的产生水平较低，使其成为有希望的癌症治疗靶点。与依赖Pol-θ作为缺陷修复途径的替代方法的癌细胞不同，健康细胞依赖于需要能量的更准确的修复机制——确保更精确的DNA修复。由于健康细胞不需要Pol-θ来生存，阻断该酶的活性可能不会对健康组织造成广泛损害。
“大多数抗癌药物针对的蛋白质也是健康细胞所需的。”兰德指出。“专门针对Pol-θ应该只会杀死癌细胞，降低治疗期间副作用的风险。”
目前已有抑制Pol-θ的药物正在进行临床试验，但它们目前必须与其他疗法联合使用才能有效。虽然这项研究可能会为更精确的药物开发提供信息，但进一步的研究可能会揭示该酶在细胞功能中的其他作用。
“我们还想了解Pol-θ为什么以四聚体形式存在，以及它如何与其他DNA修复酶相互作用。”兰德说。“这样的见解可能会带来新的方法来靶向BRCA相关癌症。”
除了兰德和泽里奥，该研究的作者还包括MOMA Therapeutics的Yonghong Bai、Brian A. Sosa-Alvarado和Timothy Guzi。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（F32CA288144、GM14305和S10OD032467）的资金支持。
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