克隆性造血（CH）在老年人中几乎普遍存在。驱动CH的分子和细胞机制及其携带克隆衍生的成熟血细胞的临床后果尚不明确。我们最近在小鼠中鉴定出一种C223Y突变，位于NOTCH3的细胞外域（ECD），可能是CH的驱动因素。有趣的是，导致CADASIL（常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病，一种血管性痴呆）的种系NOTCH3 ECD突变会扰乱半胱氨酸的数量，这提示CADASIL与CH之间存在意想不到的联系。在这里，我们正式证明表达CADASIL相关NOTCH3 C455R的小鼠造血干细胞和祖细胞（HSPCs）具有增殖优势，导致体内和体外的显著细胞扩张。共表达NOTCH3 C455R和Dnmt3a R878H（与人类CH中常见的突变同源）增加了NOTCH3 C455R HSPCs的适应性，表明它们的功能协同作用。令人惊讶的是，NOTCH3 C455R造血细胞的存在以非细胞自主的方式支持了Dnmt3a R878H HSPCs的扩张，强烈表明CADASIL患者和无症状携带者可能高度易患由DNMT3A R882H驱动的CH。考虑到CADASIL相关NOTCH3突变在普通人群中比预期的更常见（约每400人中有1个携带者），这些NOTCH3突变对CH发展的效应应予以考虑。
有趣的是，约50%的CADASIL患者死于肺炎，排除吸入性肺炎[64]，这表明他们应对感染的能力受损。我们的转录组分析表明，NOTCH3 C455R T细胞和CD11b+单核细胞/巨噬细胞中抗原处理和蛋白酶体相关基因的转录谱受到干扰（图4E，F）。蛋白酶体在先天和适应性免疫反应中起关键作用，通过降解可以加载到主要组织相容性复合体I类分子上的产物来呈现抗原[65]。这些改变的相关性需要进一步评估。总体而言，我们的数据表明，表达CADASIL-NOTCH3 C455R突变提供了HSPCs的强大扩展优势。令人惊讶的是，NOTCH3 C455R造血细胞为Dnmt3a R878H突变HSPCs的扩张提供了一个“肥沃的土壤”，以非细胞自主的方式。鉴于CADASIL相关突变在普通人群中的高发率，有必要进一步研究CADASIL患者和无症状携带者是否具有更高的发展DNMT3A R882mut克隆性造血的风险。
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