他莫昔芬是治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的重要药物，主要通过其活性代谢产物内西酚发挥作用。新兴研究表明，他莫昔芬可能与微生物群落菌群存在相互作用。本研究调查了他莫昔芬对绝经后ER+和HER2-乳腺癌患者微生物群落菌群组成的影响，并探索了微生物群落菌群与血浆内西酚水平的相关性。这项前瞻性观察研究纳入了绝经后ER+/HER2-乳腺癌患者。在开始和进行6-12周他莫昔芬治疗时收集粪便和血液样本。使用16S rRNA扩增子测序分析微生物群落菌群组成，并通过液相色谱-质谱法测量血浆内西酚水平。评估了微生物多样性和组成的改变，并与其与内西酚水平的相关性进行了分析。共纳入62名患者。他莫昔芬显著增加了微生物丰富度（p=0.019），尽管总体群落结构在治疗前后保持一致。特定微生物分类群发生了显著变化，如Blautia属（p_adjusted=0.003）和Streptococcus属（p_adjusted=0.010）显著增加，而Prevotella 9（p_adjusted=0.006）显著减少。经过多重比较后，未发现微生物群落菌群与内西酚水平之间存在显著相关性。他莫昔芬治疗增加了绝经后ER+/HER2-乳腺癌患者的微生物群落微生物多样性，但总体微生物群落结构保持稳定。缺乏与内西酚水平的显著相关性表明，虽然他莫昔芬影响微生物群落菌群，但其在内西酚代谢中的作用需要进一步研究。需要更全面的研究来理解他莫昔芬、微生物群落菌群和治疗效果之间的关系。
我们的研究显示，在接受他莫昔芬治疗的绝经后ER+/HER2-乳腺癌患者中，α多样性（以ASV丰富度衡量）显著增加，特定微生物类群的丰度也显著改变。在接受他莫昔芬治疗之前和期间，总体微生物群落结构没有显著差异。
他莫昔芬治疗期间ASV丰富度的增加表明，他莫昔芬可能促进了一个更多样化的微生物群落菌群。尽管Shannon指数在两个时间点之间没有差异，表明总体多样性（考虑丰富度和均匀度）保持稳定，但独特的微生物类群数量显著增加。治疗期间ASV丰富度的变化与年龄、BMI或病理肿瘤分期等患者特征无关。此外，从上次手术、化疗或抗生素使用到基线（开始他莫昔芬治疗）的天数与T0和T1之间微生物群落菌群多样性的变化之间也没有相关性。这表明他莫昔芬对α多样性的影响可能主要是由于治疗本身。
鉴于我们发现在他莫昔芬治疗期间与治疗前相比，ASV丰富度有所增加，提出了两种假设。首先，观察到的多样性增加可能是由于治疗直接影响抑制了特定细菌的生长，从而使其他（通常代表性不足或不存在的）细菌占据这些生态位并扩展。类似的现象在Wu等人的一项研究中也有报道，该研究显示在乳腺癌患者中，新辅助化疗期间α多样性增加，而在辅助化疗期间仅略有增加。另一种可能性是，乳腺癌患者原本较低的α多样性可能因他莫昔昔芬的抗癌效果和/或肿瘤切除而得到改善。大多数先前研究乳腺癌患者微生物群落菌群的研究都支持这一观点，尽管使用的多样性指标不同，但大多数研究发现乳腺癌患者的α多样性低于健康对照组。如果未经治疗的乳腺癌患者的α多样性已经较低，那么根据所施用的治疗类型，他们的微生物多样性可能会在治疗过程中恢复或恢复正常水平。这种恢复潜力与微生物群落菌群在药物暴露后可以恢复到原始群落结构或形成新的平衡的观点一致。恢复或形成新群落结构的能力取决于菌群的恢复力和治疗的具体性质，例如在这种情况下施用他莫昔芬。
在研究微生物群落菌群和乳腺癌的文献中，只有三项研究也检查了绝经后乳腺癌患者。绝经后状态在研究微生物群落菌群时可能是一个重要因素，因为绝经期间的激素变化可能改变微生物群落菌群，尽管关于绝经前和绝经后女性α多样性的差异结果并不一致。另一项研究显示，HER2+乳腺癌患者的α多样性低于HER2-乳腺癌患者，表明分子亚型可能是另一个潜在的影响因素。鉴于乳腺癌患者之间α多样性的变化以及分子亚型和绝经状态的潜在影响，迫切需要更多具有同质乳腺癌患者群体的对照研究。据我们所知，目前还没有其他观察性队列研究在人类中调查他莫昔芬对微生物群落菌群的影响，而且在小鼠中的研究也很少。Li和Gao等人使用乳腺癌异种移植小鼠模型研究了他莫昔芬引起的微生物群落菌群和炎症变化。他们发现接受安慰剂治疗的乳腺癌小鼠组与接受他莫昔芬治疗的乳腺癌小鼠组相比，Chao1、Shannon和Simpson指数有降低的趋势。这种在他莫昔芬治疗期间α多样性增加的趋势与我们的结果一致，表明他莫昔芬可能在维持或增强微生物群落微生物多样性方面发挥潜在作用，尽管需要进一步研究来确认这些发现并了解其潜在机制。
除了α多样性的增加外，某些微生物类群在他莫昔芬治疗期间也发生了变化。总共有十个属在他莫昔芬治疗期间增加，包括Blautia、[Eubacterium] halli group、Ruminococcaceae UBA1819、Eggerthellaceae Family和Streptococcus。有两个属显著减少，包括Prevotella 9和Subdoligranulum。将我们的发现与Li和Gao等人的研究结果进行比较，两者都表明他莫昔芬治疗导致了显著的微生物变化。Li等人报告称，在接受他莫昔芬治疗的乳腺癌小鼠中，Bacteroides、Clostridium、Escherichia-Shigella、Ruminococcus、Prevotellaceae_UCG-001和Akkermansia显著增加，而Lachnospiraceae_UCG-006、Anaerotruncus、Alistipes和Eubacterium显著减少。值得注意的是，我们的研究与Li等人的研究在Ruminococcaceae的增加和Eubacterium的减少方面是一致的，尽管具体的物种有所不同。此外，Maier等人的研究提供了他莫昔芬对特定细菌菌株的体外生长抑制效应的见解。他们观察到Prevotella copri和Streptococcus salivarius等菌株受到抑制。然而，未观察到Eggerthella lenta和Streptococcus parasanguinis的抑制。这些发现与我们观察到的Prevotella 9减少相符，表明他莫昔芬可能对某些Prevotella物种具有潜在的抑制作用。有趣的是，尽管Maier等人注意到一些链球菌菌株受到抑制，但我们的数据表明链球菌属的整体丰度增加，这可能突显出该属内不同菌株对他莫昔芬的不同反应。
我们对他莫昔芬血浆水平与微生物群落菌群之间相关性的探索性分析在FDR校正后未得出显著结果。然而，观察到的趋势表明可能存在值得进一步研究的相互作用。内西酚浓度与Coprococcus和Lachnospiraceae NK4A136 group等属之间的正相关，以及与Streptococcus和Eggerthella之间的负相关，可能表明他莫昔芬与微生物群落菌群之间存在相互作用，其中他莫昔芬可能影响菌群，反之亦然。
特别值得注意的是，Streptococcus属的负相关，因为在治疗期间该属的丰度增加。这表明某些种类的Streptococcus可能在他在莫昔芬治疗下大量繁殖，从而影响他莫昔芬的代谢，导致内西酚浓度降低。这些都是初步观察结果，需要进一步研究来探讨这些潜在的相互作用。缺乏稳健的相关性突显了这些相互作用的复杂性，需要更大规模、更详细的研究来阐明这些关系。
鉴于这些发现，值得一提的是Wasiak等人最近的一项研究，该研究表明来自植物乳杆菌和嗜酸乳杆菌的后生元可以增强他莫昔芬的抗癌效果，通过促进细胞凋亡和抑制乳腺癌细胞的增殖。这表明微生物类群的代谢物可能与他莫昔芬相互作用，可能影响他莫昔芬的代谢和治疗效果。因此，未来的研究不仅应关注他莫昔芬对微生物群落菌群的直接影响，还应探讨细菌代谢物如何参与他莫昔芬代谢，可能为增强乳腺癌治疗提供新的途径。
本研究有几个优点和局限性。一个优点是首次调查了他莫昔芬对微生物群落菌群的影响及其与内西酚水平的相关性在绝经后ER+/HER2-乳腺癌患者中的影响。相对较大的、同质的62名患者队列增强了研究结果的可靠性。使用16S rRNA基因测序在治疗前后提供了详细的菌群分析，并将微生物群落菌群与内西酚水平相关联，增加了有价值的药代动力学见解。然而，观察设计限制了因果结论，尽管16S rRNA基因扩增子测序提供了可靠的属级分类丰度估计，但全基因组测序可以提供更高的分类分辨率和有关微生物群落菌群功能能力的信息，这对理解他莫昔芬与菌群的相互作用可能很重要。
我们研究的一个关键局限是没有CYP2D6基因分型数据，这在他莫昔芬代谢中起着重要作用。因此，我们不能排除个体间内西酚水平变异可能受到CYP2D6代谢者状态和合并用药的影响，这可能混淆了我们的相关性分析。在未来的研究中纳入这一遗传因素可以更全面地理解CYP2D6、微生物群落菌群和他莫昔芬疗效之间的相互作用。
此外，我们的发现可能不适用于其他人群，如绝经前妇女或其他癌症亚型。未来需要更大、更多样化的队列、纵向设计和先进的测序技术来验证这些初步发现，并探索其更广泛的应用。
总之，这项探索性观察研究表明，他莫昔芬治疗显著增加了绝经后ER+/HER2-乳腺癌患者的ASV丰富度，并改变了特定的微生物群落微生物类群。尽管ASV丰富度增加，但总体微生物群落结构和组成没有显著变化。我们的结果表明，他莫昔芬可能促进一个更多样化的微生物群落微生物环境，独立于患者的特定因素，如年龄、BMI或化疗、手术或抗生素治疗史。此外，尽管微生物群落菌群与内西酚血浆水平之间的相关性不显著，但观察到的趋势表明可能存在与他莫昔芬代谢相关的微生物相互作用，值得进一步研究。未来需要更大规模的队列研究，结合CYP2D6基因型、其他影响因素（如合并用药）和先进测序技术，以确认这些发现并揭示其背后的机制。
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