2021年6月，63岁的丽莎·道里奥从科罗拉多州普韦布洛驱车两小时前往丹佛看医生时，做出了一个改变生活的决定：她告诉医生自己准备停止每周注射治疗多发性硬化症的药物。道里奥并没有痊愈，但她的病情已经稳定了十多年。随着年龄的增长，她的医生曾多次询问她是否考虑停止用药。
在现代医学中，这是一个不寻常的问题：临床医生通常不会问患有关节炎、高胆固醇、糖尿病或其他慢性病的人是否希望随着年龄增长而停止服药。但多发性硬化症是一种特殊的疾病，它是由于免疫细胞攻击人的大脑、视神经和脊髓引起的。随后的神经损伤会引发灼烧痛、麻木、平衡失调等一系列症状。这些标志性的免疫攻击和症状在年轻人中会间歇性地发作，但对于某些人来说，似乎随着年龄增长到50岁以后会逐渐平息。
尽管如此，道里奥的决定并不简单。她的多发性硬化症症状开始于30多岁时，感到极度疲劳、双腿麻木，并且有一种“蚂蚁爬”的感觉从后颈蔓延到面部。2003年，当她的左侧身体完全麻木，以为自己中风时，被诊断出患有多发性硬化症。每周注射的药物使这些症状在十多年内得到了控制。当医生提出停药的想法时，道里奥的反应是“它有效，不要动它”。
坚持用药并不总是容易的。大约十年间，每次用药都会让她感觉像得了流感。每次注射后，她都要用两天的泰诺和一种名为泼尼松的类固醇来应对副作用。但道里奥坚持这种治疗方案，因为注射似乎有帮助；自2009年以来，她没有再出现过一次复发，定期的MRI扫描也显示没有新的免疫攻击迹象。
道里奥决定停药的部分原因是她参与了一项最近的临床试验，该试验发现55岁以上的人停止服用多发性硬化症药物后，复发率没有显著增加。这项被称为DISCO-MS的研究是研究人员长期努力理解多发性硬化症并应用科学进步帮助那些患病者的最新尝试之一。然而，DISCO-MS研究并未揭示继续或停止用药的明显益处。虽然道里奥自最后一次注射以来没有出现任何复发，但并非所有人都有同样的体验。
这种情况对于一种影响方式各异的疾病来说是正常的。尽管研究表明人们仍然错误地认为多发性硬化症是一种严重的致残性疾病，使得普通工作成年人的生活变得困难甚至不可能，但实际上，多发性硬化症患者的症状范围广泛，从几乎看不见到严重不等，部分取决于他们的免疫反应形式。一些人在确诊后的十年内就需要使用轮椅；另一些人几乎没有残疾；还有一些人介于两者之间。
“我们仍然认为多发性硬化症患者就是坐在轮椅上的人，”纽约干细胞基金会的干细胞生物学家瓦伦蒂娜·福萨蒂说，“但这并不是事实。”
90年代，随着第一批用于治疗多发性硬化症的药物进入临床，多发性硬化症患者的生活发生了巨大变化。现在，经过数百项科学研究和超过25种药物的批准，临床医生和研究人员对多发性硬化症及其治疗方法有了更深入的了解。
这一进展很大程度上依赖于过去30年左右的时间里，包括道里奥在内的数千名多发性硬化症患者参与临床研究。但多发性硬化症患者不仅自愿帮助推进研究，还必须在科学提供新证据时考虑改变自己的日常生活节奏。像道里奥这样的一代人，作为最早接受治疗的人群之一，随着年龄的增长，仍在探索未知的科学前沿。几十年来一直处于科学发现前沿对他们意味着什么？
关于衰老如何改变道里奥等人所依赖的药物的益处和风险，目前知之甚少，部分原因是在这些药物获得批准之前，主要是在55岁以下的人群中进行测试。研究人员仍在努力了解免疫系统是如何随年龄变化的。
在多项研究中，研究人员发现，随着年龄的增长，免疫爆发和多发性硬化症症状复发的风险似乎降低了，但药物带来的副作用风险却增加了。不过，在治疗方面，“对于老年人该如何处理还不清楚，”马萨诸塞州艾略特·刘易斯多发性硬化症护理中心的联合主任、神经学家安德鲁·布尔利说。他说：“对于50岁及以下的多发性硬化症患者，我们非常清楚该怎么做。一旦到了60岁和70岁，我认为这都是灰色地带。”
多发性硬化症在19世纪末首次被定义，但直到大约一个世纪后，研究人员才确定了其免疫起源。该疾病的触发因素仍然是个谜，但它被认为是一种自身免疫性疾病：出于未知的原因，身体的免疫系统开始攻击中枢神经系统。免疫细胞穿过血脑屏障，激活大脑和脊髓中的常驻免疫细胞，剥离保护神经纤维的脂肪髓鞘。一个人可能经历的症状取决于脊髓或大脑的哪个区域受到攻击以及攻击的严重程度。
在其最常见的形式——复发缓解型多发性硬化症中，这种疾病表现为间歇性的反复发作，每次复发都会攻击神经系统并可能产生新的病变。在发作期间，一个人的症状可能会引起疼痛、运动困难、视力或平衡丧失。然后免疫活动减弱，症状消退，在年轻人中，生活往往会恢复正常，尽管发作可能会导致持续的神经损伤。“事情并不会在一次发作后完全恢复，”加州大学圣地亚哥分校的神经学家詹妮弗·格雷夫斯说，“但会有改善。”
1993年，FDA批准了干扰素β-1b，这是第一种被证明可以减少多发性硬化症患者免疫攻击次数的药物。在研究中，以最高剂量使用该药物的人比仅接受安慰剂的人复发率低约34%。三年后，该机构批准了第二种注射药物Avonex（干扰素β-1a），这是首批能够减少疾病复发频率、新的免疫攻击和由这些反复发作周期造成的总体衰退的药物之一。
在Avonex获批的同一年，37岁的艾米莉·惠勒被诊断出患有复发缓解型多发性硬化症。惠勒喜欢徒步和骑自行车，可以几个月都感觉正常。然后她的病情会突然发作，她发现自己无法离开沙发，需要服用类固醇来抑制症状，以便能够行走。诊断中的许多未知因素令她感到恐惧。
诊断后不久，惠勒被开了一种免疫抑制药物，这种药物通常用于肝脏移植受者，但也似乎能帮助多发性硬化症患者。后来，她在Avonex获批后不久改用了这种药物。这种治疗只能通过每周一次的肌肉注射进行。每次用药后她都会感觉像得了流感，她用泰诺来对抗这种副作用，而注射本身也很不舒服。“我真的很不喜欢给自己打针，”惠勒说，而且她不确定这些药物是否真的有效，因为在开始治疗之前，她可以几个月都没有发作。
注射和类似流感的副作用让惠勒感到沮丧。2009年，她参加了一项针对一种新口服药物Tecfidera的临床试验，之后在该药物获批后继续使用。
Tecfidera是数十种现已获批的药物之一，这些药物通过抑制免疫系统来防止复发，从而阻止对大脑和脊髓的攻击。这些药物都不是治愈方法，但服用这些药物的人与未服用药物相比，复发次数较少。30多岁被诊断出多发性硬化症的人可能会在多年内一直服用这些药物，他们的病情既不会好转也不会恶化。
“对我来说，稳定是一件好事，”艾略特·刘易斯多发性硬化症护理中心的布尔利说。“我们的目标是，当我开始给某人治疗时，我会设定这样的期望，不是让人变好，而是让他们不再恶化。所以，如果有人稳定了，嗯，我认为这意味着我们在赢。”
2018年，当时60岁出头的惠勒——她是布尔利的病人——想知道：如果她停药会怎么样？治疗多发性硬化症对她来说“感觉更像是魔法而不是科学”，她说。“通常当你生病时，如果你吃药，你就会好转。”但管理她的多发性硬化症感觉更加模糊。“你吃了药，然后四个月内没有发作，而不是——而不是什么呢？你永远不知道，”她说。
她没有咨询当时的医生就停药了。两个月后，她经历了多年来第一次复发。“我打电话给我的医生，坦白了，”惠勒说。“她原谅了我，然后我们又回到了Tecfidera。”
现代多发性硬化症药物可以让人们多年免于复发。但随着年龄的增长，这种平衡可能会发生变化。即使没有多发性硬化症，衰老也会导致肌肉力量下降、免疫反应减弱、抵抗力降低，以及对呼吸道感染和其他疾病的易感性增加。“年轻人和孩子特别擅长从伤害中恢复，无论是多发性硬化症、中风还是车祸，”格雷夫斯说。“我们普遍认识到衰老的一个方面是，随着年龄的增长，我们从各种身体伤害中恢复的能力会减弱。”
造成这种下降的一个原因是免疫系统的逐渐衰减，这个过程称为免疫衰老。随着年龄的增长，免疫系统通常对疫苗和感染的反应较慢，对导致多发性硬化症发作的炎症触发因素也是如此。由于复发需要大量、强大的免疫反应来攻击中枢神经系统的全新区域，因此它们可能随着年龄的增长而变得不那么频繁，格雷夫斯说。
免疫衰老并不意味着所有自身免疫疾病都会减轻。例如，类风湿性关节炎和红斑狼疮可能会随着年龄的增长而恶化。多发性硬化症可能会转变为另一种形式，即复发和恢复的循环让位于一种更为渐进和持久的残疾。尽管新的MRI病变和临床发作随着年龄的增长而减少，但多发性硬化症的症状如肌肉无力和平衡丧失会恶化并且持续时间更长，布尔利解释道。虽然复发变得更加罕见，但疾病可能会恶化。“这真的很复杂，”他说。“多发性硬化症确实会恶化。它有一个渐进的成分，但我们在MRI上看到的新炎症和复发次数并没有恶化。”
临床医生将这种缓慢的残疾增加定义为继发进展型多发性硬化症，与年轻成人常见的复发缓解型不同。但这些分类掩盖了一个事实，即对疾病如何随年龄变化的理解仍然相对不成熟，纽约干细胞生物学家福萨蒂说。
在实验室研究中，福萨蒂使用干细胞发现，生活在中枢神经系统中的免疫细胞可能解释了这种疾病的不同形式。其他研究人员使用动物模型也得出了类似的发现。继发进展型多发性硬化症似乎不是由外部免疫攻击引起的，这些攻击突破血脑屏障并剥离神经纤维的保护性髓鞘，而是由大脑内的常驻免疫细胞的激活引起的，这些细胞似乎促进了疤痕形成和受损髓鞘的修复失败。但究竟是什么导致免疫系统发生这种转变尚不清楚，临床医生仍然难以通过检测和生物标志物来确定从复发缓解型多发性硬化症到继发进展型的过渡。
诊断并不是唯一的障碍。大多数多发性硬化症药物是在55岁以下的人群中进行测试的，对进展型的效果较差。“当我们说效果较差时，实际上是指它不能阻止那些没有复发的人的残疾进展，”克利夫兰诊所路沃脑健康中心的神经学家乐华说。“并不是说我们的药物对正在复发的老年人无效。它对那些主要残疾不是由外部免疫系统驱动的人效果不好。”
对福萨蒂来说，弄清是什么导致了这些随年龄变化的变化不仅仅是科学追求。她自己在30岁生日后不久就被诊断出患有多发性硬化症，从小就在家乡的多发性硬化症社区中长大，她的母亲最好的朋友患有更严重、进展更快的多发性硬化症，自20世纪70年代以来就一直使用轮椅。
福萨蒂的个人经历始于右腿的灼烧感。没有什么能缓解这种奇怪的疼痛。她感觉不到朋友放在她腿上的冰块。另一个朋友建议她在去巴哈马度假前做一次MRI检查作为预防措施。扫描结果导致她的医生推荐进一步检查，最终发现了她大脑中的多个多发性硬化症病灶和脊髓中的一个病灶。福萨蒂担心她的“成为科学家、生孩子的梦想，”她说。“一开始我觉得——就这样了，我会坐轮椅度过余生，孤独终老。”
福萨蒂被诊断为复发缓解型多发性硬化症，但她的工作和身体不断提醒她未来的不确定性。“说实话，我现在非常害怕即将达到50岁，”她说。
现有药物对老年多发性硬化症患者也似乎存在更大的风险。大多数多发性硬化症药物通过抑制免疫反应来减少发作。随着年龄的增长，这可能会进一步抑制已经逐渐减弱的免疫系统，因此服用这些药物的人更容易感染，接种疫苗的保护作用也较弱。这些药物还有其他副作用——包括增加一种罕见的脑损伤疾病的风险——并且可能会增加癌症的风险，部分原因是它们耗尽了识别和消除癌前细胞的免疫细胞。在2021年的一项分析中，研究人员评估了45项现有多发性硬化症药物的临床试验数据，发现使用其中一些药物的人肿瘤发生率较高，尤其是45岁以上的人群，尽管这种效应略低于统计显著性的阈值。
随着年龄的增长，人们也更有可能服用治疗糖尿病、心脏病和其他疾病的药物。一些多发性硬化症药物会升高血压，不应与其他某些处方药同时使用，科罗拉多大学安舒茨医学院的神经学教授约翰·科博伊说。
科博伊是许多观察到随着年龄增长，患者的复发次数或MRI上的新疾病迹象减少的临床医生之一。这些反复的观察和药物潜在的更高风险促使他和其他人启动了DISCO-MS研究，这是第一个系统性权衡老年患者在病情稳定的情况下停止多发性硬化症治疗的利弊的随机对照试验。在两年的时间内，研究团队比较了55岁及以上多发性硬化症患者在有无治疗情况下的疾病结果。他们发现，停止药物治疗组的疾病结果并不明显比继续治疗组差。副作用如上呼吸道感染的发生率在两组中相似，但在停止治疗组中稍微严重一些。停止治疗组的新脑部病变风险略有增加，但这些病变并未伴随新的或恶化的症状，科博伊在电子邮件中解释道。
两组之间的一个重要区别是他们的舒适度，科博伊说：“停止治疗的患者对他们的治疗分配比继续治疗的患者更满意。”
然而，底线是这项研究几乎没有揭示停止治疗的好处：停止治疗基本上并不比继续治疗更糟，但也没有更好。真正的问题——随着年龄增长，临床医生是否应该改变多发性硬化症药物的处方——仍未得到回答。
“这是否会改变我们当前的实践？”匹兹堡大学的神经学家夏宗奇问道，他是DISCO-MS试验的一名研究员。“答案是不会，不会有太大改变。”
“它并没有像我们希望的那样剧烈地改变天平，”夏宗奇补充道。由于试验未能显著倾斜天平，患者和临床医生不得不自行讨论这个问题，尽管现在有一项额外的研究数据可以指导他们的选择。
多发性硬化症患者往往不愿放弃帮助他们实现数十年健康的治疗方法。科博伊说，在一项对多发性硬化症药物使用者的调查中，他和他的同事发现，约三分之二的受访者对停止用药不感兴趣，只有约12%的人表示他们会考虑或强烈考虑停止治疗，即使只是暂时的。
道里奥在2021年做出停药决定之前，花了多年时间思考多发性硬化症治疗的选择。四年前，她报名参加了DISCO-MS试验——这是她回馈以前试验参与者的一种方式，这些人为像她这样的人带来了好处。“为了让我拥有这些药物，有人必须愿意参加研究，”她说。“如果我能为后来的人做这件事，我会很感激。”
道里奥被随机选入对照组，因此在整个试验期间继续注射，但在参加后续研究后选择了停止。
现年67岁的惠勒也在两年前医生提出这个想法后考虑过停止多发性硬化症治疗。但她对此不感兴趣。她已经有几年没有经历过复发了。但当她有复发时，惠勒会感到失去平衡，步态不稳定，双腿僵硬。“随着年龄的增长，这种情况越来越常见，”她说。“我不想加速衰老的过程。”
对她来说，继续用药是为了保持那些让她快乐的事情：“我喜欢散步，我是观鸟爱好者，也喜欢游泳。如果我不能做这些事情，我会非常不开心。”
真正的问题——随着年龄增长，临床医生是否应该改变多发性硬化症药物的处方——仍未得到回答。
DISCO-MS研究和后续研究为哪些患者的疾病会进展以及谁可以安全停止治疗提供了线索。生物学性别似乎在谁的疾病会进展中起作用：女性似乎比男性经历的残疾更少。生物学年龄似乎也很重要，尽管相关的研究指标尚未转化为实际的临床测试。
布尔利建议，未来在65岁及以上人群中进行的试验可能会为治疗方案提供更明确的答案。他记得在他十年前左右接受医学培训时，有关在55岁时停止治疗的讨论，但他怀疑更合适的过渡年龄可能是60多岁或70岁。“老年人通常更健康，包括我们的多发性硬化症患者，因为他们正在接受这些治疗，”他说。“我觉得我的时间线已经改变了。”
越来越多的人认识到多发性硬化症的进程对每个患者来说并不相同，这意味着每个随着年龄增长的患者都在与医生一起权衡自己的风险和收益。福萨蒂说，每个人都必须与医生协商自己的决定。
福萨蒂补充说，如果有机会，她不会犹豫与医生探讨逐步停用多发性硬化症药物。由于她正在服用的免疫抑制治疗，从事涉及参加会议、旅行和其他职责的活跃职业生涯对她来说是一个挑战。但她理解，对于退休后居家的人来说，风险和收益的平衡可能不同。
随着人们年龄的增长，他们的健康风险和身体状况也在变化，她说，“那么为什么不停止或调整你服用的药物呢？”
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