神经丝轻链作为从临床前药物发现到临床应用的转化生物标志物

在这次采访中，行业专家Phillip Mitchell讨论了NfL生物标志物在中枢神经系统（CNS）药物发现、神经退行性疾病研究、治疗监测、神经毒性检测以及人工智能驱动的生物标志物选择中的作用。

您能否介绍一下您的背景和目前的角色？

我叫Phillip Mitchell，目前担任Charles River Laboratories的综合生物学科学总监。我拥有生化学位和分子生物学博士学位。我的职业生涯超过30年，涵盖了学术界、生物科技公司、制药环境以及最近的合同研究组织领域。

中枢神经系统（CNS）药物发现中生物标志物的关键挑战和最新进展是什么？

中枢神经系统疾病代表了日益增长的全球健康负担，部分原因是人口老龄化。然而，即使对疾病机制有了更好的理解，神经科学研究中的药物发现仍然存在高失败率，通常是因为疗效挑战。此外，许多临床试验依赖于主观的医生评分作为主要终点，这既耗时又容易出现差异。

近年来，神经影像学生物标志物（如正电子发射断层扫描（PET）配体）在CNS药物开发的临床阶段中发挥了重要作用，帮助确定针对新机制的试验药物剂量。同时，发现了侵入性较小的基于液体的生物标志物，特别是在脑脊液（CSF）和血液中，这些发现对CNS生物标志物研究的进步至关重要，尽管仍面临显著挑战。

一个突出的例子是神经丝轻链（NfL），这是一种仅存在于神经元中的结构蛋白。NfL在维持神经元结构稳定性方面起着关键作用，特别是在大而有髓鞘的轴突中，它依赖于NfL进行径向生长。正常情况下，低水平的NfL会持续释放，但在炎症、神经退行性、创伤或血管事件引起的轴突损伤时，NfL水平会显著增加。由于其稳定性和丰富性，NfL是评估中枢神经系统健康的宝贵生物标志物。

NfL测量如何应用于药物发现和开发的体外、临床前和临床阶段？

NfL作为一种生物标志物在CNS研究的各个阶段都有广泛的应用，从体外和临床前研究到临床试验。体外研究中，NfL被用于测量微胶质细胞在反义寡核苷酸刺激下的炎症毒性。同样，临床前模型表明，血浆和CSF中的NfL水平可以指示神经退行性和神经炎性疾病模型中的轴突健康和疾病进展。

在临床环境中，NfL水平是评估中枢神经系统健康的替代生物标志物，用于监测神经退行性疾病易感性并评估治疗效果。NfL在这些阶段的一致敏感性使其成为监测轴突变性和评估神经毒性风险的宝贵工具，突显其在治疗开发和患者安全中的关键作用。

NfL如何作为神经退行性和中枢神经系统损伤的生物标志物？

CSF中高水平的NfL表明受损或退化的神经元泄漏，研究表明，CSF中升高的NfL与中枢神经系统损伤密切相关。例如，2006年的一项关于业余拳击手的研究发现，在比赛后CSF中的NfL水平显著增加，休息后下降。此外，基线NfL水平较高与更严重的损伤和更快的疾病进展有关，例如肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

研究表明，血浆和CSF中的NfL水平之间存在强相关性，表明血浆测量可以有效反映正在进行的中枢神经系统损伤。然而，由于血浆中的NfL水平通常低于CSF，因此需要超灵敏分析来准确量化。

在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中，患者血浆和CSF中升高的NfL水平是宝贵的诊断和预后指标，与疾病进展相关，并有助于区分不同级别的损伤。

NfL在AD研究中的应用及其对痴呆风险的洞察是什么？

与轻度认知障碍或健康对照相比，AD患者的NfL水平通常较高。然而，即使是健康人群，血浆NfL水平也会随着年龄的增长而增加，因此这些测量必须仔细考虑年龄因素。当与其他生物标志物（如β淀粉样蛋白42）结合使用时，NfL在识别痴呆高风险个体方面显示出前景。

这种联合生物标志物方法可以改善阿尔茨海默病临床试验中的患者选择。最近的研究已经建立了不同年龄段的血浆NfL参考水平，有助于将NfL测量整合到神经精神和神经退行性疾病的诊断和疾病监测常规中。

NfL水平如何指示脊髓性肌萎缩等神经退行性疾病的治疗反应？

NfL水平在监测脊髓性肌萎缩的治疗反应中表现出价值，该病会导致运动神经元退化。例如，在接受反义寡核苷酸nusinersen治疗的婴儿和儿童中，CSF中的NfL水平在接受治疗后恢复正常，伴随着显著的运动功能改善。这一快速降低的NfL水平表明，NfL可以用作早期反应标志物，帮助医生评估治疗效果并指导治疗决策。

类似地，一项针对ALS患者的Tofersen治疗研究显示，尽管治疗的主要临床终点未达到，但血浆NfL水平显著降低。FDA基于这些生物标志物变化批准了该药物，突显了NfL作为神经退行性疾病治疗反应标志物的作用。

NfL作为检测药物诱导神经毒性的安全性生物标志物的意义是什么？

NfL水平提供了一种非侵入性、敏感的方法来检测神经毒性，这对于评估某些治疗的安全性至关重要，例如已知会引起周围神经病变的化疗。研究表明，血清NfL水平的变化可以预测随后的周围神经病变的发生和严重程度，使临床医生能够在治疗效果和患者安全之间取得平衡。

NfL作为神经毒性标志物的作用也扩展到了临床前设置。例如，在涉及亨廷顿舞蹈症药物Branaplam的2B期试验中，一些患者出现了周围神经病变。后续研究表明，尽管动物没有出现神经症状，但接受Branaplam治疗的动物NfL水平升高，强化了NfL作为临床前安全性生物标志物的实用性。

人工智能（AI）如何影响生物标志物选择策略？

AI通过快速分析大型数据库（包括蛋白质组学、代谢组学和转录组学）大大增强了生物标志物的发现。AI简化了数据挖掘，通过分析疾病风险因素帮助识别新的生物标志物和治疗靶点。

在Charles River Laboratories，我们最近与专门从事AI引导生物标志物预测的Aitia公司合作。这种合作利用癌症患者衍生的异种移植模型创建“数字孪生”，模拟患者反应，提供一种精确、高效的生物标志物选择方法，用于药物发现。

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