空气污染每年导致近700万人早死，其影响远不止于肺部。吸入野火烟雾或城市汽车尾气不仅会增加哮喘和心脏病的风险，还可能引发包括阿尔茨海默病和自闭症在内的多种脑部疾病。
斯克里普斯研究所的科学家们发现了一种大脑化学变化——S-亚硝基化，这种变化可以由炎症、衰老以及空气污染、农药、野火烟雾和加工肉类中的毒素触发。S-亚硝基化会阻止脑细胞形成新的连接，最终导致细胞死亡。
这项研究于2025年2月27日发表在《美国国家科学院院刊》上，显示通过阻断关键脑蛋白上的S-亚硝基化，可以在阿尔茨海默病的小鼠模型中部分逆转记忆丧失的迹象，并在由人类干细胞产生的神经细胞中也有类似效果。
“我们揭示了污染物如何导致记忆丧失和神经退行性疾病的分子细节，”资深作者、教授斯图尔特·利普顿（Stuart Lipton）博士说。他是斯克里普斯研究所的Step Family Foundation捐赠主席，也是加利福尼亚州拉霍亚的一名临床神经学家。“这最终可能导致开发出新的药物来阻断这些效应，更好地治疗阿尔茨海默病。”
二十多年前，利普顿首次发现了S-亚硝基化，这是一种化学过程，其中一氧化氮（NO）相关的分子与蛋白质中的硫（S）原子结合（产生“SNO”），改变其功能并形成利普顿称之为大脑中的“SNO风暴”。
NO在体内自然存在，并在电刺激或炎症反应下产生，但也会在响应细颗粒物和硝酸盐相关化合物（指定为PM2.5/NOx）时过量生成，这些物质存在于气候变化、汽车尾气、野火烟雾、农药和加工肉类中。
利普顿的研究小组及其同事此前已经证明，异常的S-亚硝基化反应会导致某些类型的癌症、自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病和其他疾病。
在新研究中，利普顿的研究小组调查了S-亚硝基化对CRTC1蛋白的影响。CRTC1有助于调节对形成和维持脑细胞连接至关重要的基因，这是学习和长期记忆所必需的过程。
利用小鼠和人类培养的脑细胞，研究人员首先确认了过量的NO会导致CRTC1的S-亚硝基化。然后他们发现，这种化学修饰阻止了CRTC1与另一种关键脑调节蛋白CREB的结合，从而使得其他必要的神经元连接形成基因无法被激活。
“这是一个影响你记忆的途径，并且直接涉及人类阿尔茨海默病，”利普顿说。
事实上，研究小组观察到，在阿尔茨海默病小鼠模型的早期阶段以及由阿尔茨海默病患者干细胞衍生的人类神经元中，S-亚硝基化的CRTC1水平很高，进一步支持了这种化学变化在疾病症状发展中的关键作用。
接下来，研究小组通过基因工程改造了一种不能进行S-亚硝基化的CRTC1版本，因为该蛋白现在缺乏进行化学反应所需的含硫氨基酸（称为半胱氨酸）。在培养皿中，将这种改良版的CRTC1引入由阿尔茨海默病患者干细胞衍生的人类神经细胞中，可以防止疾病迹象，包括神经细胞连接的萎缩和神经细胞存活率的下降。
在阿尔茨海默病小鼠模型中，重新设计的CRTC1恢复了记忆形成和突触可塑性所需基因的激活——即大脑加强神经元之间连接的能力。
“我们可以几乎完全恢复参与形成新记忆的分子通路，”利普顿说。“这表明这是一个可药物干预的目标，可能会对治疗阿尔茨海默病及其他神经系统疾病产生实际影响。”
鉴于环境毒素，包括汽车污染和野火烟雾，会导致大脑中NO水平升高，这项新研究强化了这些毒素可以通过S-亚硝基化加速大脑老化和阿尔茨海默病的假设。阻止CRTC1的S-亚硝基化可能是减缓或预防这种类型阿尔茨海默病相关脑损伤的一个可行途径，利普顿说。
他还补充说，这些发现也可能解释为什么随着年龄的增长，阿尔茨海默病的风险会增加。即使没有暴露于环境毒素，衰老也会导致炎症增加和NO水平升高，同时身体的抗氧化防御能力减弱——使蛋白质更容易受到有害的S-亚硝基化反应的影响。
“我们正在了解到S-亚硝基化会影响全身的许多蛋白质，但逆转其中的一些变化——比如那些影响CRTC1的变化——可能会对记忆功能产生重大影响，”利普顿解释说。
他的研究小组目前正在努力开发能够选择性阻断某些S-亚硝基化反应的药物，包括那些影响CRTC1的反应。
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