久坐不动的生活方式以低水平的身体活动为特征，是肥胖和心血管代谢疾病的风险因素。它还可能对微生物群落微生物组的组成和多样性产生不利影响，从而对人类健康造成有害后果。虽然心肺功能（CRF）与心血管风险因素和疾病以及全因死亡率呈逆向独立相关，但较低CRF与微生物群落微生物组之间的关系尚不明确。来自两个独立人群队列（SHIP-START 和 SHIP-TREND）的总共3,616名个体进行了标准化的症状限制性心肺运动测试（CPET），并收集了粪便样本以确定微生物群落菌群谱型（16S rRNA基因测序）。我们分析了CRF与微生物群落微生物组组成的横断面关联，并控制了混杂因素。较低的CRF与微生物多样性减少、有益短链脂肪酸产生菌（如Butyricoccus、Coprococcus、未分类的_Ruminococcaceae_或Lachnospiraceae）的丧失以及机会性致病菌（如_Escherichia/Shigella_或Citrobacter）的增加有关。心肺功能下降与以前与促炎状态相关的微生物群落微生物模式有关。这些关联独立于体重或血糖控制。
我们的微生物群落被大量微生物定植，这些微生物执行重要的代谢功能。这些微生物组成的改变可能会对我们的健康产生有利或不利的影响。有趣的是，微生物群落微生物组可以受到饮食和运动的影响，并通过其代谢物影响心血管风险。一个健康的微生物群落微生物组由可能有益的微生物构成，这些微生物作为抵御潜在致病菌的屏障，竞争资源并防止外来微生物入侵。
我们的研究结果表明，由于大多数个体终身保持久坐不动的生活方式，低CRF在一般人群中很常见，似乎与由潜在有害微生物构成的不利微生物群落微生物组有关。具体而言，较低的CRF（通过标准化CPET评估）与微生物群落微生物组的变化有关，其特征是α多样性减少，包括有益短链脂肪酸（SCFA）生产者（如Butyricoccus、未分类的Ruminococcaceae、_Coprococcus_或未分类的Lachnospiraceae）的丰度下降，以及_Holdemania_和_Veillonella_以及几种机会性革兰氏阴性致病菌（如Escherichia/Shigella、_Citrobacter_和未分类的Enterobacteriaceae）的丰度增加。这种微生物模式可能与一种潜在的促炎环境有关，这可能有助于肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病和动脉粥样硬化等心血管代谢疾病的发展。
较高的微生物多样性导致有益物种和潜在病原体之间的竞争，抑制后者生长；而多样性的减少或病原体的过度生长可能导致“漏肠”现象，其中细菌分泌的不良代谢产物进入系统循环。特别是，胃微生物群落或代谢紊乱与低微生物群落微生物多样性有关，这可能导致微生物组不稳定，表现为机会性致病菌进一步增加及其分泌促炎脂多糖（LPS）的潜力。因此，低CRF个体中微生物多样性的减少可能触发系统性炎症并加速动脉粥样硬化。此外，我们的消化系统缺乏特定酶，无法分解某些膳食纤维成分。相反，一些微生物能够发酵这些纤维，包括不可消化的碳水化合物，将其转化为可吸收形式的短链脂肪酸（主要是乙酸、丙酸和丁酸）。SCFA降低微生物群落腔内的pH值，抑制病原体的生长。此外，SCFA还具有抗炎和免疫调节作用。
我们还发现，较低的CRF与几种机会性革兰氏阴性致病菌（如Escherichia/Shigella、_Citrobacter_和其他未分类的Enterobacteriaceae）的丰度或存在显著相关。LPS是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分。在生理条件下，健康的微生物群落屏障可以防止LPS进入循环，而病原菌的存在可能会破坏这一屏障并促进其转运。此外，LPS可以结合表达于免疫细胞上的Toll样受体4（TLR-4），促进局部和系统性炎症。此外，_Escherichia/Shigella_和_Citrobacter_具有将膳食胆碱、肉碱和甜菜碱（存在于红肉和鱼中）代谢为三甲胺的能力，然后在肝脏中通过黄素单加氧酶转化为三甲胺N -氧化物（TMAO）。高血清TMAO水平被认为与内皮功能障碍、血管炎症和动脉粥样硬化有关。最后，值得注意的是，尽管微生物群落微生物组富含促炎机会性致病菌会导致亚临床系统性炎症，进而导致心血管代谢疾病，但这种炎症也可能对其产生不利影响，形成恶性循环。
最近一项备受瞩目的研究表明，马拉松运动员的微生物群落微生物组中含有较高水平的Veillonella atypica。将该菌株转移到小鼠体内与体力表现增强有关。研究者进一步发现，运动后乳酸进入微生物群落腔，可被_Veillonella_代谢并用作能量来源。他们得出结论认为，_Veillonella atypica_可能增强运动表现。然而，与该研究相反，我们在CRF较低的个体中发现了较高水平的Veillonella。微生物机制在定期锻炼的运动员中增强体力表现的效果可能不会同样适用于久坐不动的个体，因为久坐不动及其随后的病理生理机制并不一定是与体育活动或训练相关的机制的对立面。
较低CRF与微生物群落微生物组变化（即机会性病原体增加、SCFA生产者减少和低微生物α多样性）之间的精确机制难以解释，因为我们研究的横断面性质。较低CRF和上述有害微生物群落微生物组变化共享多个风险因素和共病，例如年龄较大、肥胖、吸烟、葡萄糖耐量受损和饮食，这些因素可能解释这些关联作为平行变化而不是因果关系。另一方面，我们将这些风险因素作为可能的混杂因素纳入回归模型，而结果并未显著改变。这表明较低CRF与微生物群落微生物组之间的直接关联独立于上述风险因素。
假设（促炎）微生物群落微生物组的变化可能导致较低CRF或反之亦然。虽然我们不能完全排除第一个相互作用过程方向的可能性，但我们的研究结果似乎支持后者，即久坐不动的生活方式可能导致不利的微生物组组成。餐后，胆汁酸被排泄到十二指肠中以支持膳食脂质、脂溶性维生素和胆固醇的乳化、溶解和吸收。胆汁酸由肝细胞合成并随胆汁排入小肠。重要的是，除了在消化中的作用外，胆汁酸还具有毒性和洗涤剂特性，具有杀菌作用，降低整体微生物群落细菌数量，从而可能改善微生物多样性。久坐不动的生活方式可能导致高密度脂蛋白胆固醇水平下降，增加胆汁中的胆固醇饱和度。此外，久坐不动通常与胰岛素抵抗有关，后者导致高胰岛素状态，促进肝细胞摄取胆固醇，从而增加胆道中的胆固醇水平并降低胆汁酸的分泌。此外，还有通过较低的胆囊收缩素分泌导致胆囊运动性下降。总之，这些过程可能会改变胆汁酸的洗涤剂细菌特性。因此，较低的CRF可能与胆汁酸分泌的有害变化相关，再加上胃肠传输时间增加，这可能导致改变的微生物群落微生物组——“久坐者的微生物群落微生物组”。
我们的研究存在一些局限性，需要提及。首先，由于横断面设计，无法进行因果推断，需要进一步的复制研究以更好地理解这些关联背后的机制。其次，我们的研究样本仅包括欧洲血统的白种人个体，因此无法推广到其他种族、不同的饮食习惯或年龄组。第三，即使我们在多变量回归模型中纳入了多个混杂因素，我们仍无法排除未测量或未知的残余混杂。最后，在本研究中使用EDTA缓冲液来保存粪便样本的微生物组成，这可能会影响特定细菌群的丰度，具体取决于样本采集和处理之间的时间间隔。尽管存在这些局限性，我们的分析也有显著的优势，包括来自一般人群的大样本量、广泛的年龄范围、标准化评估CRF和微生物群落微生物组以及可用于调整的多种代谢风险因素数据。
我们的研究结果来自大规模基于人群的样本，表明较低的CRF与不利的微生物群落微生物组组成有关，其特征是微生物多样性减少、有益菌的丧失和潜在致病菌的增加，这可能对人类健康产生进一步的不利影响——“久坐者的微生物群落微生物组”。
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