这是一则关于误解的故事。同时也是一个精密复杂的分子机制，像瑞士钟表一样紧密调节。或者真的是这样吗？mar基因网络是在多重抗生素抗性的背景下被发现并命名的。然而，它也是迄今为止已知的最复杂的微生物群落细菌基因调控网络之一，具有复杂的基因相互作用，可以开启或关闭该网络。此外，即使在网络关闭时，它也表现出“泄漏”的脉冲基因功能。
奥地利科学技术研究所（ISTA）的一个研究团队由前博士后Kirti Jain和教授Calin Guet领导，揭示了mar系统在关闭状态下的一个令人惊讶的关键功能。它的脉冲大致与宿主的进食周期重叠，从而帮助微生物生长并适应微生物群落中不断变化的环境。“我们不知道其他任何一种机制是在关闭状态下被选择的，”Guet强调了这一发现的意外之处。
泄漏活动还是功能性相关？
mar系统在大肠杆菌中的研究非常广泛，无疑是因为其在多重抗生素抗性中的作用而得名。然而，尽管受到严格调控，它在其关闭状态下仍然表现出可测量的脉冲表达水平。“这一观察结果似乎违背直觉，”该研究的第一作者Jain说。“如果mar系统是在强烈的选择压力下进化而来的，以实现严格的控制，为什么它仍然允许低水平的基础表达？它不应该只在需要时激活下游目标基因吗？这种基础表达是否具有适应性作用或功能性相关？”这个悖论促使Jain、Guet及其在ISTA的合作者们探讨有关mar系统中基础基因表达的进化和功能的基本问题。
严格的调控和罕见的“启动”信号
特别是在基因调控的背景下，基础基因表达经常被忽视。这是因为更多的关注点放在遗传网络的开启或关闭状态上，而不是低水平表达的细微差别。“在研究mar系统时，我开始欣赏其复杂的调控机制。我对它的研究最多的功能——抗生素抗性只是这个复杂分子钟的一部分特别感兴趣，”Jain说。因此，她与Guet、高级科学家Robert Hauschild、教授Gašper Tkačik及其他同事一起，着手了解mar系统除了抗生素之外的功能。
mar系统的一个独特方面是它携带的第一个转录起始信号，即启动遗传活动的代码。这个所谓的“起始密码子”具有不常见的GTG代码（鸟嘌呤-胸腺嘧啶-鸟嘌呤），在细菌和其他生物的DNA中较少见。然而，这种不常见的密码子在所有微生物群落微生物的大肠杆菌mar系统起始处都得到了保留。怀疑这种不常见的起始密码子在mar系统关闭状态下的脉冲活动中发挥作用，研究团队将其突变为其他起始密码子序列。通过这样做，他们发现这种看似微不足道的遗传修饰显著改变了mar系统的表达，使其增加或减少。
另一方面，野生型细菌中的稀有起始密码子使表达脉冲大致对应于宿主的摄食模式。这些关闭状态下的基因活动脉冲帮助微生物群落微生物适应其不断变化的环境，通过竞争那些没有脉冲的微生物来生长。“我们的结果表明，不同起始密码子的选择可以成为精细调节复杂基因调控网络动态的高度有效的遗传旋钮，”Jain说。
泵和辅助功能
确定了可能赋予mar系统进化适应性优势的分子机制后，研究人员提出，这使得辅助功能得以进化。这些辅助功能包括激活巨大的、复杂的分子“泵”，将抗生素从微生物群落细菌中排出。先前的报告表明，这些泵可能是作为一种保护机制进化出来的，以清除宿主摄入的任何毒素。事实上，这些泵在行动时并不非常具有选择性，因为它们识别许多有机分子中广泛存在的分子结构。这种功能对微生物来说非常“昂贵”。因此，将其作为mar系统的主要功能会对微生物群落细菌的资源造成损害，即对其适应性和生存能力造成损害。
这项研究为管理抗生素抗性的系统提供了新的视角，从而可能帮助科学家开发出新的治疗策略，以实施有效的公共卫生措施。此外，它支持了早期的建议，即mar系统可能更多地涉及“多重适应反应”，而不是“多重抗生素抗性”。“作为这个项目的最重要收获，我想强调提出基本但被忽视的问题并在技术进步的背景下重新审视观察结果的重要性，”Jain说。“我很高兴Calin给了我探索这些问题的机会，并在各种困难的情况下支持我和项目。此外，拥有Robert和Gašper这样的跨学科专家的支持，重塑了我对分析方法的看法。这种合作突显了ISTA多样化的跨学科研究。”
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