随着年龄的增长，我们的免疫系统会逐渐衰弱，产生更少的抗感染细胞和促进恢复的细胞。尽管确切的原因尚不清楚，但一项发表在《GeroScience》上的新研究可能提供了答案。“我们仍然不完全理解为什么产生抗体的细胞会随着年龄增长而减少，”加州大学圣地亚哥分校医学院的莱斯利·克鲁斯博士说。
克鲁斯团队与加州大学欧文分校的研究人员合作，发现ELOVL2（即“长链脂肪酸延长样2”） 酶活性的降低会加速与年龄相关的免疫衰退。ELOVL2有助于生产重要的脂质，但其活性随年龄增长而下降——这会破坏细胞中的脂质平衡，并损害B细胞（产生抗体的免疫细胞）的发育。
这项研究结果表明，脂质代谢可能在维持我们衰老过程中的健康免疫系统中起着核心作用。研究人员分析了骨髓中基因和蛋白质表达以及脂质谱，这些骨髓来自Elovl2基因已被灭活的小鼠。先前的研究已经表明，ELOVL2功能减弱会促进其他组织的加速衰老，但这是首次研究该酶在衰老免疫细胞中的作用。
当这些基因改造的小鼠只有18-20个月大时，由于缺乏ELOVL2酶活性，它们骨髓中与B细胞发育相关的几个基因表达减少。事实上，它们的ELOVL2活性非常低，类似于比它们年老得多的对照组小鼠。这些小鼠的脂质谱也与老年对照组小鼠相似，表现为不饱和脂肪酸水平较低，而饱和脂肪酸水平较高。
“ELOVL2是一种关键酶，对于合成omega-3脂肪酸DHA是必需的，DHA是所有细胞膜的主要成分之一，”共同通讯作者、加州大学欧文分校医学院生理学和生物物理学系副教授、眼科系教员及转化视觉研究中心成员多罗塔·斯科夫隆斯卡-克拉维奇克说。“我们认为DHA使B细胞前体干细胞的细胞膜保持柔韧性和弹性。”
随着ELOVL2的耗尽，这些小鼠无法像同龄健康小鼠那样产生足够的功能性B细胞。
“这种损失直接与脂肪（脂质）代谢的变化有关，导致膜组成和流动性发生彻底变化，最终加速了免疫系统的衰老，”第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院再生医学研究所（CIRM）博士后研究员西尔维娅·维琴齐在与研究相关的视频中说。
为了评估小鼠研究对人类免疫系统的适用性，研究人员分析了不同年龄段的人类骨髓样本中造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的基因表达数据。与小鼠研究类似，他们发现在老年人中，CD79B基因的表达显著减少，60岁以上的人群中几乎完全失去了表达ELOVL2的HSPCs。
“在我们的突变小鼠模型中消失的同一免疫细胞群体也在老年人群中显著减少，”维琴齐说。据克鲁斯介绍，当ELOVL2失去功能时，脂质组成发生变化，这对负责抵抗感染的细胞产生了负面影响。
研究人员还发现，当Elovl2不能正常产生时，细胞处于“代谢适应性降低”的状态。克鲁斯说：“更令人惊讶的是，正常的饮食不足以克服基因层面的变化。”这一发现表明，老年人可能通过针对其特定需求的精准脂质补充来对抗年龄对免疫系统的影响。大量患者可能能够获得这种类型的干预。但克鲁斯提醒说，还需要进一步研究以确定必要的脂肪酸是否可以通过口服有效，或者是否需要通过其他途径输送以避免被消化道降解。
研究人员指出，基因疗法 也值得探索。在之前的一项研究中，斯科夫隆斯卡-克拉维奇克及其同事证明，在衰老小鼠中增强Elovl2基因表达可以提高眼睛中的DHA水平，从而改善视力。研究人员计划研究靶向ELOVL2活性是否能增强免疫功能。
该研究还表明，脂质代谢可能在血液癌症中发挥作用，这对这些疾病的治疗具有潜在意义。ELOVL2酶活性影响的CD79B基因和其他B细胞相关基因（PAX5, IRF4）在淋巴恶性肿瘤如淋巴瘤和多发性骨髓瘤中经常发生突变或异常激活。因此，研究人员认为，治疗性地靶向ELOVL2基因可能会抑制癌症进展。
“我们相信，通过研究衰老生物学，我们可以找到新的疗法来预防与年龄相关的疾病并延长人类的健康寿命，”斯科夫隆斯卡-克拉维奇克说。
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