随着年龄的增长，我们的免疫系统会逐渐减弱，产生较少的能够抵抗感染并帮助我们从疾病和伤害中恢复的细胞。科学家们还不完全清楚其中的原因。然而，最近发表在《GeroScience》上的一项新研究可能为这一问题提供了新的见解。
“免疫细胞在衰老过程中会发生许多变化，但我们仍然不完全明白为什么随着年龄增长，产生抗体的细胞会减少。”加州大学圣地亚哥分校医学院助理教授、UC San Diego Moores癌症中心血液恶性肿瘤研究项目的联合负责人Leslie Crews博士说。
Crews实验室与加州大学欧文分校的研究人员合作发现，一种名为ELOVL2（长链脂肪酸延长酶2）的酶功能下降会加速与衰老相关的免疫系统变化。ELOVL2在合成某些类型的脂质（脂肪化合物）中起着关键作用，其丰度已知会随年龄增长而下降。ELOVL2不足会改变细胞内的脂质平衡，从而影响B细胞的发育，这些B细胞负责产生抗体以抵御感染。
这些发现表明，脂质代谢可能在我们衰老过程中维持健康免疫系统方面发挥核心作用。
研究人员分析了骨髓中基因和蛋白质表达以及脂质谱，这些骨髓来自Elovl2基因被灭活的小鼠。先前的研究表明，ELOVL2功能下降会促进其他组织的加速衰老，但这是首次研究该酶在衰老免疫细胞中的作用。
当这些基因改造小鼠只有18-20个月大时，缺乏ELOVL2酶活性会降低其骨髓中与B细胞发育相关的多个基因的表达。事实上，它们的ELOVL2活性如此之低，以至于类似于老年对照组小鼠。这些小鼠的脂质谱也类似于老年对照组小鼠，表现为不饱和脂肪酸水平较低，而饱和脂肪酸水平较高。
“ELOVL2是一种关键酶，对于合成omega-3脂肪酸DHA至关重要，DHA是所有细胞膜的主要成分之一。”共同通讯作者、加州大学欧文分校医学院生理学与生物物理学系及眼科副教授Dorota Skowronska-Krawczyk说。“我们认为DHA使B细胞前体干细胞的细胞膜保持灵活和弹性。”
“如果没有这种酶的正常产生，细胞就会处于代谢适应性降低的状态，更令人惊讶的是，正常的饮食不足以克服基因层面的变化。”加州大学圣地亚哥分校医学院的加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）博士后研究员Silvia Vicenzi说。
由于ELOVL2耗尽，这些小鼠无法像同龄健康小鼠一样产生那么多的功能性B细胞。
“这种损失直接与脂肪（脂质）代谢的变化有关，导致膜组成和流动性的完全改变，最终加速了免疫系统的衰老。”Vicenzi在与研究相关的视频中说。
为了评估小鼠研究对人类免疫系统的适用性，研究人员分析了不同年龄段人类骨髓样本中造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的基因表达数据。与小鼠研究类似，他们发现老年人中CD79B基因的表达显著减少，60岁以上人群中几乎完全丧失了表达ELOVL2的HSPCs。
“在我们的突变小鼠模型中消失的同一免疫细胞群体在老年人群中也大幅减少。”Vicenzi说。
当ELOVL2失去功能时，脂质组成发生变化，这会对负责对抗感染的细胞产生负面影响，Crews说。
许多现代饮食中不饱和脂肪含量低，包括重要的omega-3脂肪酸如DHA。研究表明，这种缺乏会损害免疫功能并对整体健康产生负面影响。
研究人员还发现，当Elovl2不能正常产生时，细胞处于“代谢适应性降低”的状态。“更令人惊讶的是，正常饮食不足以克服基因层面的变化。”Crews说。
这一发现表明，老年人可能通过精准脂质补充来抵消年龄对其免疫系统的影响，但这需要根据他们的具体需求进行定制。大量的患者可能会受益于这种干预。但还需要进一步研究以确定所需的脂肪酸是否可以通过口服有效，或者是否需要通过其他途径递送以避免在消化道中降解。
研究人员还指出，基因疗法也值得探索。在之前的一项研究中，Skowronska-Krawczyk及其同事证明，在衰老小鼠中增强Elovl2基因表达可以提高眼睛中的DHA水平，从而改善视力。研究人员计划调查靶向ELOVL2活性是否能增强免疫功能。
该研究还表明，脂质代谢可能在血癌中发挥作用，这对治疗这些疾病具有潜在的意义。受ELOVL2酶活性影响的CD79B基因及其他B细胞相关基因（如PAX5和IRF4）在淋巴瘤和多发性骨髓瘤等淋巴恶性肿瘤中经常发生突变或异常激活。因此，靶向ELOVL2基因可能有助于抑制癌症进展，研究人员表示。
“我们相信，通过研究衰老生物学，我们可以找到新的治疗方法来预防与年龄相关的疾病并延长人类的健康寿命。”Skowronska-Krawczyk说。
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