人体微生物群落中自然存在的细菌（称为微生物群落微生物群）可以将胆固醇衍生的胆汁酸转化为强大的代谢物，通过阻断雄激素信号来增强抗癌免疫。这项研究由威尔康奈尔医学院的研究人员领导，并于4月15日在《细胞》杂志上发表。
“我对我们的发现感到非常惊讶。据我所知，此前没有人发现过像这些胆汁酸这样的分子，它们能以这种方式与雄激素受体相互作用，”共同资深作者、威尔康奈尔医学院胃肠病学和肝病学系医学免疫学副教授、吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所科学家郭春军说。
威尔康奈尔医学院吉尔·罗伯茨研究所和弗里德曼营养与炎症中心的主任、迈克尔·科尔斯免疫学教授大卫·阿蒂斯以及威尔康奈尔医学院医学免疫学助理教授尼古拉斯·柯林斯也是该研究的共同资深作者。郭春军实验室的前博士后研究员金文兵和现任博士后研究员肖磊是该研究的共同第一作者。
初级胆汁酸由肝脏产生并释放到微生物群落中，在那里不同种类的细菌共同作用修改其化学结构。研究人员怀疑这些微生物群落微生物的修饰可能会影响胆汁酸的功能及其与人类信号通路的相互作用。为了验证这一想法，研究人员着手探索微生物群落微生物对胆汁酸的全部修饰，并了解这些变化如何影响其生物学作用。
结果表明，微生物群落细菌具有显著的潜力来转化胆汁酸。
“我们发现了超过50种由微生物群修饰的胆汁酸分子——其中许多以前从未被识别过，”威尔康奈尔医学院代谢健康哈沃尔森家族研究学者郭春军说。
这些新发现的结构可能会带来新的生物学见解——特别是它们如何与感知胆汁酸的人类受体相互作用。鉴于胆汁酸与睾酮和雌激素等性激素具有相同的甾体骨架，这种结构相似性引发了研究人员的一个有趣问题：这些经过微生物修饰的胆汁酸是否也能与体内的性激素受体相互作用？“当时这似乎是一个疯狂的想法，”郭春军说。
令人惊讶的是，答案似乎是肯定的。当研究人员测试他们发现的56种改变后的胆汁酸时，他们发现有一种能够拮抗雄激素受体——一种与性激素相互作用以调节人类发育许多方面的分子。当他们测试另外44种先前已表征的微生物群修饰胆汁酸时，团队又发现了三种具有类似作用的胆汁酸。这一意外发现引起了团队关于哪些特定细胞受到这些改变的胆汁酸影响以及这些修饰分子可能影响的生物功能的新问题。
除了在发育中的作用外，雄激素受体还存在于某些免疫细胞中，包括CD8 T细胞。先前的研究表明，阻断这种受体可以增强这些免疫细胞对抗肿瘤的能力。研究人员想知道这些胆汁酸是否可以通过结合并失活雄激素受体来复制这种效果。为了验证这一想法，他们用这些化合物治疗了患有膀胱癌的小鼠——并观察到了强烈的抗肿瘤反应。
进一步分析显示，这些修饰后的胆汁酸特别增强了T细胞的活性——这是最擅长杀死癌细胞的免疫细胞。
“我们的结果表明，这些改变的胆汁酸通过增强T细胞在肿瘤内存活并破坏癌细胞的能力来帮助缩小肿瘤，”柯林斯说。
“这项研究强调了人类宿主与其微生物群落微生物群之间深刻而不断发展的伙伴关系，强调了在未来癌症治疗设计中整合微生物活动的重要性，”阿蒂斯说。“这也展示了多学科合作在推动微生物组科学向更深层次理解宿主-微生物相互作用方面的力量。”
这一发现为增强肿瘤杀伤免疫反应开辟了令人兴奋的新可能性。潜在的方法包括在治疗前向癌症患者引入靶向微生物群落微生物，或直接将这些抗癌胆汁酸作为治疗的一部分进行给药。尽管这些化合物仍需在人体中进行测试，但研究团队乐观地认为，胆汁酸最终可能成为有效癌症疗法的关键组成部分——尤其是与现有治疗方法结合使用时，会产生更强大的效果。
但仍有一些重要问题有待解决。例如：饮食——已知会影响微生物群组成——如何影响这些胆汁酸的生产？除了抗癌特性外，这些阻断雄激素受体的胆汁酸在健康个体中可能有哪些生理效应？目前，团队正专注于使用先进的基因工程技术精确控制这些有益分子的合成和释放，以了解这些由微生物群衍生的阻断雄激素的胆汁酸在宿主体内引发的更广泛的生理影响。
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