华盛顿特区——关于微生物群落微生物组的研究以及临床关注主要集中在细菌上，但噬菌体和真菌也起着关键作用，对健康和疾病有着重要的影响。专家们在2025年微生物群落微生物群与健康（GMFH）世界峰会上表示。
真菌占微生物组总遗传物质的比例不到1%，但占其总生物量的1%-2%。“尽管它们相对稀少，但它们对微生物群落健康有着重要且超出比例的影响”——这种影响源于它们与免疫系统的独特相互作用。科罗拉多大学丹佛分校安舒茨医学园区的Kyla Ost博士说，她的研究重点是这一界面。
噬菌体——感染并杀死细菌的病毒——在微生物群落中非常丰富。“噬菌体在我们出生后不久就开始定植我们的胃微生物群落，从那时起，它们就与我们胃微生物群落中的细菌相互作用，塑造并被塑造为我们所携带的细菌种类。”加州大学圣地亚哥医学院杰出教授Robert (Chip) Schooley博士说。
Schooley是创新噬菌体应用和治疗中心的联合主任，他在一个关于微生物群落外生态系统的会议中说：“我们一直在谈论影响微生物群落微生物组的因素——饮食、基因、免疫反应——但可能对胃微生物群落生长影响最大的是噬菌体。”
当前的问题包括：如何利用噬菌体操纵微生物群落微生物组并影响胃微生物群落相关疾病？如何限制共生真菌的致病潜力？
Schooley表示，噬菌体代表了一种有前景的方法，可以用于治疗多重耐药细菌病原体，在抗生素发现管道枯竭的时代尤其如此。（2019年，全球约有495万人的死亡与细菌抗药性有关，预计到2050年，这一数字将上升至822万。）
除了抑制导致直接发病率的细菌病原体，噬菌体疗法还有潜力抑制被认为与慢性疾病相关的细菌。他说：“我们已经有概念验证研究表明噬菌体能够调节消化道中的细菌，而且越来越多的临床试验正在测试噬菌体在胃微生物群落和其他疾病中的应用。”
噬菌体是在一个多世纪前发现的，但随着抗生素的发展，噬菌体疗法在西方被广泛放弃，只在俄罗斯和前东欧国家继续使用。
Schooley说，大约10-15年前，随着越来越多详细的高调案例报告，噬菌体疗法在西方“重获新生”，其中包括他的UC San Diego同事Tom Patterson博士在埃及感染了一种致命的多重耐药细菌，最终通过噬菌体疗法得救的案例。（这个案例成为了《完美捕食者》一书的主题）。
自那以后，正如文献中的案例报告和研究所描述的，“数百人在欧美接受了噬菌体治疗”，最常见的是肺部感染和植入血管及骨科设备的感染。Schooley与他人合著了2023年发表在《细胞》杂志上的一篇综述，该文描述了噬菌体生物学以及噬菌体疗法的进展和未来方向。
他表示，在高风险期间预防全身感染（例如血液学方案化疗期间）是一个感兴趣的领域。
在一项即将进入临床试验的研究中，研究人员筛选了一个噬菌体库，以识别那些具有广谱覆盖大肠杆菌的噬菌体。他们利用尾纤维工程和CRISPR技术，设计了一种由四种互补性最强的噬菌体组成的组合，选择性地杀死大肠杆菌——包括氟喹诺酮类耐药菌株。在进行造血干细胞移植（HSCT）的化疗过程中，患者胃微生物群落中定植的这些菌株可以从微生物群落转移到血液中，引起败血症。
在一个小鼠模型中，经过CRISPR增强的四噬菌体混合物（SNIPR001）导致粪便中大肠杆菌菌落计数稳步下降，“这表明你可以通过使用噬菌体杀死它们来调节微生物群落中的这些细菌。”Schooley说。此外，CRISPR增强还增强了噬菌体分解生物膜的能力，他说，“这表明你可以设计出更好的杀手噬菌体。”目前正计划进行一项1b/2a期研究。
噬菌体还可以用来靶向一种已被证明能减轻酒精性肝病的微生物群落细菌。Schooley说，酒精性肝炎患者的微生物群落微生物组“分布不同”，通常含有大量产生细胞溶解素的粪肠球菌，这是一种加剧肝脏损伤并与死亡率增加相关的外毒素。
由加州大学圣地亚哥分校的研究人员领导的一项已发表的研究发现，细胞溶解素阳性酒精性肝炎患者的粪便会使无菌小鼠的乙醇诱导肝病恶化，而针对细胞溶解性粪肠球菌的噬菌体疗法则消除了这种情况，Schooley分享道。
研究还在探索噬菌体疗法在克罗恩病中选择性靶向粘附侵袭性大肠杆菌，以及作为炎症性肠病（IBD）加重因素的肺炎克雷伯菌在微生物群落微生物组中的潜在用途，他说。
他还指出，日本的研究人员报告称，针对肺炎克雷伯菌的噬菌体疗法可以缓解原发性硬化性胆管炎的肝脏炎症和疾病严重程度。
噬菌体治疗面临的挑战包括噬菌体宿主范围狭窄以及体外噬菌体敏感性测试的预测价值不确定。“我们还不知道如何像对抗生素那样进行耐药性测试。”他说。
此外，大多数噬菌体容易受到酸的作用，需要采取策略来防止胃酸使其失活，而且噬菌体药理学方面存在“重大知识空白”。“我们还知道，对噬菌体的适应性免疫反应有时会影响治疗，但我们希望在临床试验中更好地了解这一点。”Schooley说。
具有“溶原性”生活方式的噬菌体——与用于治疗的裂解性噬菌体相反——可以通过促进细菌耐药基因的交换来贡献于抗生素耐药性，他指出。
人体微生物群落真菌组主要由酿酒酵母属、念珠菌属和马拉色菌属的真菌组成，其中念珠菌属占据主导地位。CU Anschutz免疫学和微生物学系助理教授Ost说，真菌细胞含有独特的免疫刺激分子，并激活与细菌和其他微生物组成员不同的免疫途径。
一些真菌，包括念珠菌属的一些物种，激活适应性和先天免疫反应，促进代谢健康并保护免受感染。例如，最近发表在《科学》杂志上的一项研究显示，在暴露于广谱抗生素的非常年幼的小鼠中，定植都柏林念珠菌“以巨噬细胞依赖的方式促进了胰腺β细胞的扩展和发育”，改善了代谢健康并降低了糖尿病发病率，她分享道。
一方面，真菌可以“加剧并持续存在于越来越多的炎症性疾病中的病理性炎症”，如IBD。她说：“事实上，许多好处和坏处都是由同一种真菌引起的。”“特别是念珠菌，它是一种终生定植于微生物群落微生物群的真菌，很少引起疾病，但一旦致病就会相当危险。”
Ost共同撰写的一篇2023年发表在《自然评论胃肠病学与肝病学》上的综述描述了共生真菌在肠病中的作用，包括IBD、结直肠癌和胰腺癌。
研究人员发现，共生真菌的致病潜力很大程度上取决于其菌株、形态及其毒力因子的表达。Ost研究了白色念珠菌，它与微生物群落炎症和IBD有关。像其他一些念珠菌一样，白色念珠菌是“迷人的变形者”，在较不致病的“酵母”形态和更致病的“菌丝”形态之间转换。
根据Ost和其他人的研究，白色念珠菌的菌丝形态——以及它产生的粘附蛋白（有助于粘附上皮细胞）和细胞溶解毒素——优先被微生物群落中的IgA抗体靶向和抑制。
“我们的微生物群落受到大量IgA抗体的保护……这些IgA与微生物群相互作用，并在决定微生物的存在和微生物的生物学特性方面发挥重要作用。”Ost说。事实上，人类症状性IgA缺乏已被证明与白色念珠菌过度生长有关。
她说，利用特定于菌丝的IgA反应来预防疾病似乎是可能的，她提到了一种实验性的抗念珠菌疫苗（NDV-3A），旨在诱导特定于粘附蛋白的免疫反应。在结肠炎的小鼠模型中，该疫苗保护了白色念珠菌相关的损害。“我们看到立即的IgA反应，针对微生物群落内容物中的白色念珠菌。”Ost说。
光滑念珠菌，也被认为与微生物群落炎症和IBD有关，不会形成菌丝，但根据菌株的不同，也可能诱导微生物群落IgA反应，她在描述她的最新研究时说。
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