一项由约翰斯·霍普金斯基梅尔癌症中心、约翰斯·霍普金斯医学院、病理学系及细胞工程研究所领导的研究发现，一种名为高迁移率族蛋白A1（HMGA1）的基因可能是引发结肠癌的关键因素。这项研究于2月3日发表在《临床研究杂志》上，可能提供了解释为何美国微生物群落微生物组变化与年轻人中结肠癌发病率上升之间存在关联的重要线索。
此前的研究发现，结肠癌患者的肿瘤中存在高水平的HMGA1基因表达，但科学家们并不清楚HMGA1在此过程中扮演的角色。约翰斯·霍普金斯基梅尔癌症中心的医学、病理学和肿瘤学教授琳达·雷斯尔博士及其团队证明，HMGA1有助于激活携带腺瘤性息肉病基因（APC）突变的小鼠体内的一系列促肿瘤基因。APC基因于1991年由基梅尔癌症中心研究人员发现，其突变发生在超过90%的结直肠肿瘤中。
雷斯尔解释说：“HMGA1就像一把分子‘钥匙’，它能‘打开’基因组区域，激活突变结肠细胞中的干细胞基因，从而推动肿瘤的发展和进展。”“该基因编码的HMGA1蛋白是一种所谓的‘表观遗传调控因子’，意味着它可以调节我们基因组的结构，开放或关闭不同的区域以激活或抑制基因。表观遗传调控因子会根据多种因素改变基因表达，如突变、生长因子信号、炎症、感染和其他环境线索。”
现代饮食中超加工食品引起的慢性微生物群落炎症与更高的结肠癌风险相关，这或许可以解释为什么更多年轻人患上这种疾病。为了确定从微生物群落炎症到结肠癌发展的早期步骤，雷斯尔及其团队研究了两种携带APC突变的小鼠模型，这是人类中最常见的与结肠癌相关的突变。
第一种小鼠模型由合著者辛西娅·西尔斯博士开发，她是布隆伯格~基梅尔免疫疗法教授，约翰斯·霍普金斯大学医学院的医学和肿瘤学教授，同时也是约翰斯·霍普金斯彭博公共卫生学院的分子微生物学和免疫学教授。这种小鼠模型携带一个突变的APC基因拷贝，并且其微生物群落内含有在结肠癌患者中发现的一种炎性细菌。这些小鼠提供了一个独特的系统来研究潜在的基因-环境相互作用。第二种小鼠模型由合著者埃里克·费伦博士开发，他是密歇根大学罗杰尔癌症中心主任，携带两个突变的APC基因拷贝，提供了一种完全由遗传因素驱动的结肠癌潜在模型。
通常情况下，这两种小鼠模型都会发展出明显的结肠肿瘤。然而，当雷斯尔及其同事敲除小鼠HMGA1基因的一个拷贝时，肿瘤数量减少，小鼠存活时间延长。“这个结果让我们感到鼓舞，因为它表明，如果我们能够阻断HMGA1功能的50%，就可以显著影响肿瘤的发展，而不会对小鼠产生任何不良健康影响。”她说。事实上，只携带一个HMGA1基因拷贝的小鼠具有正常的寿命。
接下来，他们使用单细胞基因测序技术试图确定为什么减少HMGA1会产生抗肿瘤效果。他们发现，HMGA1开启了通常在结肠干细胞中活跃的基因表达，导致突变的结肠干细胞扩增并引发肿瘤发展。结肠干细胞通常负责修复和完全替换人体结肠内膜，这一过程每几天发生一次，对生命至关重要。然而，在携带突变APC基因的小鼠中，激活干细胞基因使得突变细胞大量繁殖并生成肿瘤。初步结果还表明，高水平的HMGA1可能使突变的肿瘤细胞逃避免疫细胞的检测，并阻止抗肿瘤免疫反应，尽管还需要进一步的研究来确认这一点。
利用一种称为转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）的新技术，雷斯尔及其团队发现，HMGA1通过“打开”通常隐藏的基因组区域发挥作用。“通过打开基因组区域，HMGA1允许其他蛋白质跳到DNA上，并以不受控制的方式激活干细胞基因表达。”雷斯尔说。其中一种被HMGA1激活的基因是ASCL2，另一项研究表明该基因与早发性结肠癌有关。“这特别有趣，因为它可能有助于解释为什么我们在年轻人中看到更多的结肠癌。”她解释道。
研究团队通过检查结肠癌患者的样本，证实了他们的发现也适用于人类结肠癌，发现了高水平的HMGA1和大多数在小鼠模型中活跃的干细胞基因。
“现在我们知道HMGA1正在驱动结肠肿瘤的发展，百万美元的问题是如何在治疗中阻断它？”雷斯尔说。“我们非常有兴趣开发阻断HMGA1的疗法，并刺激免疫系统攻击肿瘤。”
她和她的同事们目前正在测试阻断HMGA1及其激活的干细胞基因作为治疗结肠癌的潜在策略。他们还在研究HMGA1在其他癌症中的作用，包括血液和胰腺癌，这些癌症中HMGA1水平也升高。“我们的发现不仅可能适用于结肠肿瘤，还可能适用于广泛的其他人类癌症。”她表示。
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