结核病是一种严重的全球健康威胁，2022年感染人数超过1000万。这种通过空气传播到肺部的病原体可导致慢性咳嗽、胸痛、疲劳、发烧和体重减轻等症状。虽然感染主要集中在世界其他地区，但目前在美国堪萨斯州爆发的严重结核病疫情已导致两人死亡，并成为美国有记录以来最大的疫情之一。
结核病通常用抗生素治疗，但耐药菌株的出现使得寻找新的药物候选物变得尤为迫切。
2月6日发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的一项研究表明，研究人员首次利用人工智能技术筛选抗菌化合物候选物，这些化合物有望开发成新型结核病药物。该研究由加州大学圣地亚哥分校、林奈生物科学公司（Linnaeus Bioscience Inc.）和西雅图儿童研究所（Seattle Children's Research Institute）全球传染病研究中心的研究人员共同领导。
林奈生物科学公司是一家位于圣地亚哥的生物技术公司，基于加州大学圣地亚哥分校生物科学学院教授乔·波利亚诺（Joe Pogliano）和院长基特·波利亚诺（Kit Pogliano）实验室开发的技术成立。他们的细菌细胞学分析（BCP）方法提供了一种快速确定抗生素作用机制的捷径，从而简化了对新药物功能的理解。
传统的实验室方法在寻找新型结核病药物靶点时一直被认为繁琐且耗时，部分原因是难以理解新药物如何对抗引起结核病的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）。这项新的PNAS研究描述了“MycoBCP”技术的发展，该技术由盖茨基金会资助。新技术结合了BCP和深度学习——一种使用类似大脑神经网络的人工智能——以克服传统挑战，为结核分枝杆菌细胞打开新的视角。
“这是第一次将这种基于机器学习和AI的图像分析应用于细菌研究，”论文合著者、分子生物学系教授乔·波利亚诺说。“结核病图像本身很难通过肉眼或传统实验室测量进行解读。机器学习在捕捉形状和模式差异方面更加敏感，这对于揭示潜在机制至关重要。”
荧光显微镜图像展示了经过抗菌处理后的结核分枝杆菌。膜染成红色，DNA染成蓝色，膜渗透区域呈现绿色。这些细菌细胞结构的显著变化形成了可以用来识别潜在新疗法作用机制的一致模式，这是开发有效治疗全球重要疾病结核病的关键一步。
在两年的研发过程中，论文的主要作者戴安娜·阮（Diana Quach）和约瑟夫·苏吉（Joseph Sugie）通过训练称为卷积神经网络的AI工具，使用超过46,000张结核细胞图像塑造了MycoBCP技术（阮和苏吉现在都在林奈生物科学公司工作，他们分别获得了加州大学圣地亚哥分校舒琴-吉恩莱生物工程系的博士学位，并在波利亚诺实验室完成了博士后研究）。
“结核细胞粘连在一起，似乎总是彼此靠近，因此定义细胞边界似乎是不可能的，”林奈生物科学公司的首席技术官约瑟夫·苏吉说。“相反，我们直接让计算机为我们分析图像中的模式。”
林奈生物科学公司与西雅图儿童研究所的结核病专家塔尼娅·帕里什（Tanya Parish）合作，开发了针对分枝杆菌的BCP技术。新系统已经大大加快了团队的结核病研究能力，并帮助确定了用于药物开发的最佳候选化合物。
“向新药物候选物迈进的一个关键组成部分是定义它们的作用机制，这在技术上具有挑战性并且需要时间，”论文合著者塔尼娅·帕里什说。“这项技术扩展并加速了我们的能力，使我们能够根据其作用机制优先选择要研究的分子。我们很高兴能与林奈生物科学公司合作，将其技术应用于结核分枝杆菌。”
林奈生物科学公司于2012年推出，基于加州大学圣地亚哥分校开发的技术，旨在改变对抗生素作用机制的理解方式。
“我们开发了细菌细胞学分析，它使我们能够以全新的方式观察细菌细胞，”乔·波利亚诺说。“它让我们真正看到抗生素处理后的细胞外观，从而解释其潜在机制。我们形容这种方法相当于对细菌细胞进行尸检。”
在圣地亚哥生物技术中心建立林奈生物科学公司，使乔和基特·波利亚诺能够将BCP技术推向市场，其他公司也能使用这一技术。如今，该公司从世界各地接收样本，进行快速分析和鉴定新的细菌药物候选物。
波利亚诺感谢生物技术社区，特别是圣地亚哥JLABS孵化器，该孵化器支持早期阶段的生物技术公司，对公司的成长和发展起到了关键作用。
“如果没有支持性的生物技术社区和JLABS提供的基础设施，我们无法启动林奈生物科学公司，”波利亚诺说。“林奈生物科学的所有员工都曾在加州大学圣地亚哥分校获得博士学位，因此这是一个成功的加州大学圣地亚哥分校研究、校友和圣地亚哥生物技术社区的故事，最终开发出了这个新的人工智能平台，以帮助解决抗生素耐药性危机。”
除了阮、波利亚诺和苏吉，论文的合著者还包括马克·夏普（Marc Sharp）、萨拉·艾哈迈德（Sara Ahmed）、劳伦·艾姆斯（Lauren Ames）、阿马拉·巴格瓦特（Amala Bhagwat）、阿迪蒂·德什潘德（Aditi Deshpande）和塔尼娅·帕里什。
研究资金由比尔及梅琳达·盖茨基金会（Bill and Melinda Gates Foundation）提供（项目编号：INV-040479）。
利益冲突声明：阮、夏普和苏吉受雇于林奈生物科学公司。乔·波利亚诺在林奈生物科学公司拥有股权，并从该公司获得咨询收入。
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