近期，美国洛克菲勒大学、纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）和威尔康奈尔医学院携手合作，在乙型肝炎研究领域取得重大突破。他们成功揭示了乙肝病毒感染肝细胞的关键机制，还发现了有望治疗乙肝的新抗癌药物候选物。这一成果不仅解开了乙肝病毒基本生物学的长期谜团，更为乙肝患者带来了新的治疗希望，让众多患者有望从医学进步中改善生活质量。
乙肝研究新发现，谜团逐步被解开
乙型肝炎病毒（HBV）犹如一个全球性的健康“杀手”，影响着全球3亿人，是导致肝病的主要原因之一。尽管经过数十年研究，人类已经有了疫苗、抗病毒药物，对病毒的了解也有所加深，但这种病原体究竟如何在细胞分子水平上建立持续感染，一直是个未解之谜。
此次合作研究成果发表在《细胞》杂志上，研究表明病毒会劫持宿主染色质结构来激活自身基因。这一发现就像一把钥匙，打开了乙肝病毒基本生物学长期谜团的大门。
研究人员为揭开这个谜团，进行了一系列深入实验：
- 第一作者Nicholas Prescott和MSK化学生物学家Yael David先构建了一个HBV感染的体外模型。这个模型犹如一个“病毒实验室”，非常适合探究HBV感染和基因表达的最早事件。通过这个模型，他们发现HBV X基因（产生HBx蛋白）对核小体形成特别敏感。核小体是染色质的基本单位，由组蛋白组成，它的作用是包装和组织DNA以调节基因活动。而HBV形成的“迷你染色体”促进了HBV X基因转录。这就好比给病毒找到了一条快速“生产线”，X基因最先表达，在宿主细胞反应之前就削弱其防御，让病毒得以迅速传播，很好地解释了HBV如何解决“鸡与蛋的问题”。
- 为确保这个模型能反映人类感染的真实情况，研究人员请来了研究DNA与染色质相互作用的专家Risca。Risca实验室运用高分辨率核小体映射技术，分析了HBV的DNA与宿主组蛋白如何相互作用形成染色质结构。研究结果确认，迷你染色体与受感染肝细胞中HBV基因组的组织方式极为相似。同时，他们还有一个惊人的发现：HBx基因在病毒内的包装方式决定了它是否会被激活。传统观点认为，将基因的DNA包装成核小体会阻止或减缓细胞读取该基因制造功能性蛋白质（如X蛋白）的能力，但在HBV中并非如此。病毒基因上的核小体对于转录产生功能性X蛋白的RNA是必要的，这也说明在复杂生物和感染我们的病毒中，基因调控远比想象中复杂。
新疗法希望与挑战并存
目前，HBV虽然可以治疗，但远远没有被彻底击败。现有的抗病毒药物只能阻止病毒复制新的拷贝，却无法完全清除细胞内的病毒DNA；疫苗虽能预防疾病，但维持免疫力需要频繁接种加强针。
鉴于此，研究团队测试了五种已知能破坏病毒所需染色质结构形成的小分子。其中一种抗癌药物候选物表现出色，在肝细胞中成功阻断了HBx蛋白的生产。而且，该药物在相对较小剂量下就有效，似乎能抑制病毒却不损害人类细胞。如果这种小分子最终被证明安全有效，那么它的作用可不止于治疗乙肝，还可以用于治疗其他染色质化DNA病毒，如疱疹病毒、乳头瘤病毒和腺病毒。
不过，新疗法的道路并非一帆风顺。团队首先需要在动物模型中对这种药物候选物进行研究。如果研究成功，此类试验可能会成为HBV治疗的转折点，因为它是针对病毒的根本进行治疗，而不只是简单地抑制其复制。
研究人员强调，这些突破离不开三个机构之间的密切合作。这种合作汇集了各方必要的专业知识和技术资源，从MSK的原子力显微镜成像到洛克菲勒大学的基因组资源中心和高性能计算集群。对HBV基因组的研究，不仅让我们了解了病毒，也让我们更清楚自身基因调控是如何工作的。
相关科普知识知多少
- 乙型肝炎：由乙型肝炎病毒引起，主要以肝脏病变为主的一种传染病。传播途径主要有血液、母婴和性接触传播。感染后，患者可能会出现乏力、恶心、食欲减退、黄疸等症状，部分患者还可能发展为肝硬化、肝癌等严重疾病。所以，预防乙肝非常重要。
- 染色质：细胞核中由DNA、蛋白质和少量RNA组成的复合物。它的基本单位是核小体，核小体由组蛋白组成，其主要作用是包装和组织DNA以调节基因活动。可以把染色质想象成一个“基因管理中心”，负责调控基因的表达。
- 抗癌药物候选物：在研究过程中，被认为有潜力成为抗癌药物的化合物。在此次研究中，该候选物展现出了对乙肝病毒的抑制作用，但其具体的作用机制和安全性还需要进一步研究和验证。就像一个潜力股，还需要时间和更多的测试来证明它的价值。
- 疱疹病毒、乳头瘤病毒和腺病毒：疱疹病毒可引起多种疾病，比如单纯疱疹、带状疱疹等；乳头瘤病毒与宫颈癌等多种肿瘤的发生密切相关；腺病毒可引起呼吸道、胃肠道等部位的感染。这些病毒都属于染色质化DNA病毒，如果新发现的小分子药物被证明有效，将为这些病毒感染的治疗带来新的选择，为患者带来更多的希望。