为什么失去Y染色体不仅仅是遗传学的问题——它是理解男性健康差异的关键。
在最近发表于《自然·遗传学评论》期刊的一篇综述文章中，研究人员讨论了当前关于Y染色体丢失（LOY）及其对各种疾病和免疫系统影响的理解。他们的结论表明，LOY是一种动态突变，显著影响免疫功能，强调其作为潜在生物标志物和治疗靶点的作用。
微核和Y染色体丢失：微核的形成，即含有染色体或片段的小细胞结构，在Y染色体的解体中起着关键作用，将LOY与基因组不稳定性和衰老过程联系起来。
人类男性细胞中的LOY首次被发现已有超过60年的历史，但直到最近才引起广泛关注。最初认为它除了性别分化和精子生产外几乎没有影响，现在已被认识到是一种常见的体细胞突变，具有广泛的影响。近年来的研究表明，LOY源于有丝分裂错误，通常涉及Y染色体被困在微核中，最终解体。自2014年以来的研究将LOY与死亡率、癌症和阿尔茨海默病的风险增加联系起来，环境因素如吸烟也促进了其发生。与其他突变不同，LOY总是镶嵌事件，无法遗传。
Y染色体测序技术的进步重新激发了研究兴趣，增强了我们对LOY在健康和疾病中作用的理解。此外，LOY越来越被视为基因组不稳定性的标志和环境压力的生物学指标。
LOY是由于细胞分裂错误导致Y染色体断裂或丢失。Y染色体的独特结构和短端（端粒）使其更容易被困在称为微核的小结构中，这些结构最终会解体。这个过程与衰老有关，因为老化的细胞往往有更多的微核，增加了LOY的发生几率。
这种状况主要与衰老相关，随着年龄增长，细胞分裂次数增多，风险也随之增加。LOY的普遍性在40岁以上男性中呈指数级上升，甚至可以在年轻个体中检测到，最年轻的案例出现在19岁。研究表明，LOY与年龄之间存在强烈的关联，也在其他物种中观察到这一点。
除年龄外，环境因素如吸烟和暴露于毒素（如砷和草甘膦）也会促进LOY。特别是吸烟会增加LOY风险，但戒烟可以减少这种风险。遗传易感性是另一个因素，已确定156个基因组位点与LOY相关，其中许多参与DNA修复和细胞周期调控。
LOY常出现在血细胞中，影响免疫功能并增加某些癌症等疾病的风险。它在颊粘膜细胞和动脉粥样硬化斑块等组织中较少见。LOY对健康的影响包括男性比女性预期寿命缩短，可能与脑部疾病如阿尔茨海默病有关。此外，LOY主要存在于高周转率的细胞中，如造血细胞，强调了其动态性质和与衰老的相关性。
LOY会导致Y染色体编码基因的缺失，影响白细胞免疫功能，并可能在白细胞分化过程中导致基因低甲基化。免疫检查点受体（如PD1和LAG3）的失调与免疫反应受损有关，包括抗肿瘤免疫力下降。
LOY还会影响血小板和红细胞计数，可能导致患有新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的重症男性出现血栓并发症。该条件是动态的，LOY阳性细胞会在一段时间内扩张和收缩。研究表明，LOY与性激素之间存在联系，包括睾酮水平改变和更高的性激素结合球蛋白（SHBG）水平。
受影响的细胞可能会经历正向选择，营造出一个抑制免疫的环境，可能促进肿瘤生长。这种选择优势已在单核细胞、T细胞和自然杀伤细胞中观察到，对不同类型细胞的免疫调节有不同的影响。在某些细胞中，LOY可能损害肿瘤中的免疫反应，而对单核细胞的影响则不同。
LOY与多种疾病有关，包括癌症、心血管疾病（CVD）、神经退行性疾病如阿尔茨海默病和传染病如COVID-19。在阿尔茨海默病中，LOY在小胶质细胞中的作用导致神经炎症，而在CVD中，带有LOY的单核细胞通过TGFβ介导的信号传导驱动心脏纤维化。早期研究表明，血液细胞中的LOY与较短的预期寿命和更高的癌症易感性相关，尤其是在男性中。
在COVID-19期间，免疫细胞如中性粒细胞中的LOY与男性更差的结果相关。这些发现表明，LOY可能通过损害免疫反应在男性疾病进展中发挥作用，需要进一步研究以澄清潜在机制。
关于人类Y染色体的研究已经超越了其在决定性别中的关键作用，揭示了其在膀胱癌、心脏纤维化和阿尔茨海默病等疾病中的参与。LOY与免疫系统功能障碍、衰老和基因组不稳定性有关，尤其在男性中可能是慢性疾病的标志。尽管LOY的潜在机制尚不清楚，未来的研究可能会确定触发LOY的具体突变或因素。例如，针对动物模型中的TGFβ的研究显示出缓解由LOY引起的心脏纤维化的希望，指出了其作为治疗靶点的潜力。这种突变可能解释了男性的预期寿命较短，因为它影响基因表达和免疫反应，暗示LOY是男性健康差异的关键因素。
(全文结束)